Этенем в таблетках — инструкция по применению

Инструкция по применению этенема в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток этенема, взаимодействие с другими лекарствами, применение этенема (таблетки) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Этенем
Международное название: Нет
Лекарственная форма:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг/200 мг/300 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
J Противомикробные средства для системного применения
J05 Противовирусные средства для системного применения
J05A Противовирусные средства прямого действия
J05A R Противовирусные средства для лечения вич-инфекции, комбинации
Фарм. группа:
Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил и эфавиренз. Код АТХ J05AR06
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с надписью «H» с одной стороны и «128» с другой.

Состав этенема в таблетках

Одна таблетка содержит
Бір таблетканың құрамында

Активное вещество этенема

эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг
эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумараты 300 мг

Вспомогательные вещества в этенеме

целюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, состав оболочки: Опадрай II розовый 85F94172 (состав: спирт поливиниловый гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол/PEG 3350 или 4000, тальк, железа(III) оксид красный (Е 172), железа(II, III) оксид черный (Е 172)
микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, натрий лаурилсульфаты, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты, қабық құрамы: Опадрай II қызғылт 85F94172 (құрамы: поливинилді гидролизденген спирт, титанның қостотығы (Е 171), макрогол/PEG 3350 немесе 4000, тальк, темірдің (III) қызыл тотығы (Е 172), темірдің (II, III) қара тотығы (Е 172)

Показания к применению таблеток этенема

  • лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых с вирусологической супрессией РНК ВИЧ <50 копий/мл, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ) в течение более трех месяцев
Перед назначением препарата, следует убедиться, что у пациентов ранее не наблюдалось неудачного вирусологического ответа на любую предшествующую КАРТ, отсутствуют мутации, сопровождающиеся выраженной резистентностью к одному из трех компонентов, содержащихся в Этенеме
  • үш айдан аса біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) алған РНҚ АИВ <50 копий/мл вирусологиялық супрессиясы бар ересектерде АИВ-1 жұқпасын емдеуде
Препаратты тағайындар алдында емделушілерде бұрын осының алдындағы БАРЕ кез келгеніне сәтсіз вирусологиялық жауаптың байқалмағанына, Этенем құрамындағы үш компоненттің біреуіне айқын төзімділікпен қатар жүрген мутациялардың болмағанына көз жеткізген жөн.

Противопоказания этенема в таблетках

  • гиперчувствительность к активным компонентам или к какому-либо вспомогательному веществу
  • умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В или С по Чайлд-Пью)
  • почечная недостаточность с КК менее 50мл/мин
  • одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, тиазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), так как конкуренция этих препаратов за цитохром Р450 (CYP) 3А4 с эфавирензом может привести к задержке метаболизма этих препаратов и развитию серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных эффектов (например, сердечной аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания)
  • одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), ввиду высокого риска снижения плазменных концентраций и клинической эффективности эфавиренза
  • одновременное применение с вориконазолом, так как эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме, а вориконазол значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме, и коррекция дозы эфавиренза невозможна в виду фиксированной дозы в комбинированном препарате Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат
  • беременность и период лактации
  • детский и подростковый возраст до 18 лет
  • белсенді компоненттерге немесе қандай да бір қосымша затқа аса жоғары сезімталдық
  • бауыр жеткіліксіздігінің орташа және ауыр дәрежесі (Чайлд-Пью бойынша В немесе С класы)
  • КК 50мл/мин аз бүйрек жеткіліксіздігі
  • терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, мидазоламмен, тиазоламмен, пимозидпен, бепридилмен немесе қастауыш алкалоидтарымен (мысалы, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин және метилэргоновин) бір мезгілде қолдану, өйткені осы препараттардың Р450 (CYP) 3А4 цитохромы үшін эфавирензбен бәсекелесуі осы препараттар метаболизмінің кідірісіне және күрделі және/немесе өмірге қатерлі жайсыз әсерлердің дамуына (мысалы, жүрек аритмиясы, тыныштандыратын әсердің ұзаққа созылуы немесе тыныстың тарылуы) әкелуі мүмкін
  • эфавиренздің плазмалық концентрацияларының және клиникалық тиімділігінің төмендеу қаупі жоғары екендіктен, құрамында шайқурай (Hypericum perforatum) бар препараттармен бір мезгілде қолдану
  • вориконазолмен бір мезгілде қолдану, өйткені эфавиренз плазмадағы вориконазол концентрациясын едәуір төмендетеді, ал вориконазол плазмадағы эфавиренз концентрациясын едәуір арттырады және Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты біріктірілген препаратында бекітілген дозаға орай эфавиренз дозасын түзету мүмкін емес
  • жүктілік және лактация кезеңі
  • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

Побочные действия таблеток этенема

Безопасность фиксированной комбинации эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат была изучена у 460 пациентов в течение 48 недель терапии. В ходе исследования наблюдались расстройства психической сферы (16 %), нарушения со стороны нервной системы (13 %) и желудочно-кишечные нарушения (7 %). Регистрировались сообщения о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; о психоневрологических неблагоприятных реакциях, включающие тяжелую депрессию, суицидаль-ную смерть, психоподобные состояния, приступы судорог; о тяжелой гепатотоксичности, панкреатите и лактацидозе (иногда фатальном).

Реже сообщались побочные действия со стороны почек в виде почечной недостаточности и прокисмальной почечной тубулопатии, включая синдром Фанкони, иногда сообщали о костной патологии, которая нечасто приводила к переломам. Рекомендуется контроль почечной функции у пациентов, получающих препарат Этенем. Прекращение терапии препаратом Этенем у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ и ВГВ, может спровоцировать тяжелое обострение гепатита.

Прием Этенема во время еды может увеличить экспозицию эфавиренза и вызвать повышение частоты неблагоприятных реакций. Неблагоприятные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и постмаркетинговом периоде, связанные с применением или комбинации эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат или отдельных компонентов, представлены в порядке уменьшающейся серьезности. Частота определена как очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 к <1/10), нечасто (> 1/1,000 к <1/100) или редко (> 1/10,000 к <1/1,000).

Неблагоприятные реакции, связанные (возможно или вероятно) с применением фиксированной комбинации эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, но не были связаны конкретно с одним из отдельных компонентов, включали:

Часто
  • анорексия
Нечасто
  • сухость во рту
  • смазанность речи
  • повышенный аппетит
  • снижение либидо
  • миалгия
Побочные действия, ассоциированные с эфавирензом

Очень часто
  • сыпь ( умеренная и тяжелая - 11.6%, все степени тяжести - 18%)
Часто
  • гипертриглицеридемия
  • депрессия (тяжелая в 1,6% случаев), тревожность, ненормальный сон, бессонница, сонливость (2%), головная боль (5,7%), нарушение внимания (3,6%)
  • расстройства мозжечковой координации и чувства баланса, головокружение (8,5%)
  • диарея, рвота, абдоминальная боль, тошнота
  • повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)
  • зуд
  • усталость
Нечасто
  • реакции гиперчувствительности
  • суицидальные попытки, суицидальные мысли, психозы, мания, паранойя, галлюцинации, эйфория, аффективная лабильность, заторможенность, агрессия
  • судороги, амнезия, патологическое мышление, атаксия, нарушения координации, ажитация, тремор
  • нечеткость зрения, шум в ушах, вертиго, покраснение ушных раковин
  • панкреатит
  • острый гепатит
  • синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, тяжелая степень сыпи (< 1%)
  • гинекомастия
Редко
  • завершенный суицид, бред, невроз
  • печеночная недостаточность
Побочные действия, ассоциированные с эмтрицитабином

Очень часто
  • головная боль
  • диарея, тошнота
  • повышение креатинкиназы
Часто
  • нейтропения
  • аллергические реакции
  • гипертриглицеридемия, гипергликемия
  • ненормальный сон, бессонница
  • головокружение
  • повышение амилазы в крови, включая повышение панкреатической амилазы, повышение сывороточной липазы, рвота, абдоминальная боль, диспепсия
  • повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипербилирубинемия
  • сыпь, зуд, везикулобуллезная сыпь, пустуллезная сыпь, макулопапуллезная сыпь, крапивница, нарушение окраски кожи (повышенная пигментация)
  • боли, астения
Нечасто
  • анемия
  • ангионевротический отек
Побочные действия, ассоциированные с тенофовира дизопроксила фумаратом

Очень часто
  • гипофосфатемия, гипокалиемия
  • головокружение
  • диарея, тошнота, рвота
  • сыпь
  • астения
Часто
  • головная боль
  • абдоминальная боль, вздутие живота, метеоризм
  • повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)
Нечасто
  • панкреатит
  • рабдомиолиз, мышечная слабость
  • повышение креатинина в крови, протеинурия
Редко
  • лактацидоз
  • гепатит, стеатоз печени
  • остеомаляция (проявляется болью в костях и может провоцировать переломы), миопатия
  • острая и хроническая почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит, включая острый интерстициальный нефрит нефрогенный несахарный диабет
Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімінің қауіпсіздігі емнің 48 аптасының ішінде 460 емделушіде зерттелген. Зерттеу барысында психикалық сала бұзылыстары (16 %), жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар (13 %) және асқазан-ішектік бұзылулар (7 %) байқалды. Стивенс-Джонсон синдромы және мультиформалы эритема сияқты тері тарапынан болатын жағымсыз реакциялар туралы; ауыр депрессия, суицидтік өлім, психотәріздес жай-күйлер, құрысу ұстамалары қамтылатын психоневрологиялық жайсыз реакциялар туралы; ауыр гепатоуыттылық, панкреатит және лактацидоз (кейде өлімге ұшырататын) жөнінде хабарламалар тіркелген.

Фанкони синдромын қоса, бүйрек жеткіліксіздігі және проксимальді бүйрек тубулопатиясы түрінде бүйрек тарапынан болатын жағымсыз әсерлер сирек хабарланған, кейде жиі емес сынуларға алып келген сүйек патологиясы хабарланды. Этенем препаратын алатын емделушілерде бүйрек функциясын бақылау ұсынылады. Этенем препаратымен емді тоқтату АИВ және ВГВ ко-жұқтырған емделушілерде гепатиттің ауыр өршуіне түрткі болуы мүмкін.

Тамақтану кезінде Этенем қабылдау эфавиренз экспозициясын ұлғайтып, жайсыз реакциялар жиілігінің артуын туындатуы мүмкін. Клиникалық зерттеулер барысында және постмаркетингтік кезеңде анықталған, эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты біріктірілімін, немесе жекелеген компоненттерін қолданумен байланысты жайсыз реакциялар күрделілігінің кему тәртібімен берілген. Жиілігі өте жиі (> 1/10), жиі (> 1/100 <1/10-ге), жиі емес (> 1/1,000 <1/100-ге) немесе сирек (> 1/10,000 <1/1,000-ға) деп белгіленген.

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімін қолданумен байланысты болған, бірақ жекелеген компоненттердің нақты біреуімен байланысты болмаған жайсыз реакцияларға (мүмкін немесе ықтимал) мыналар жатады:

Жиі
  • анорексия
Жиі емес
  • ауыздың кеберсуі
  • түсініксіз сөйлеу
  • тәбеттің артуы
  • либидоның төмендеуі
  • миалгия
Эфавирензбен астасқан жағымсыз әсерлері

Өте жиі
  • бөртпе (орташаға жуық және ауыр - 11.6%, барлық ауырлық дәрежелері - 18%)
Жиі
  • гипертриглицеридемия
  • депрессия (1,6% жағдайда ауыр), үрейлену, қалыптан тыс ұйқы, ұйқысыздық, ұйқышылдық (2%), бас ауыру (5,7%), зейіннің нашарлауы (3,6%)
  • мишық үйлесімінің және теңгерімділік сезімінің бұзылыстары, бас айналу (8,5%)
  • диарея, құсу, абдоминальді ауыру, жүрек айну
  • аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) жоғарылауы
  • қышыну
  • шаршау
Жиі емес
  • аса жоғары сезімталдық реакциялары
  • суицидтік әрекеттер, суицидтік ойлар, психоздар, мания, паранойя, елестеулер, эйфория, аффектілі құбылу, мәңгіру, озбырлық
  • құрысу, амнезия, патологиялық ойлау, атаксия, қозғалыс үйлесімінің бұзылуы, ажитация, тремор
  • анық көрмеу, құлақтың шуылдауы, вертиго, құлақ шұңқырларының қызаруы
  • панкреатит
  • жедел гепатит
  • Стивенс-Джонсон синдромы, мультиформалы эритема, бөртпенің ауыр дәрежесі (< 1%)
  • гинекомастия
Сирек
  • аяқталған суицид, сандырақтау, жүйкенің тозуы
  • бауыр жеткіліксіздігі
Эмтрицитабинмен астасқан жағымсыз әсерлері

Өте жиі
  • бас ауыру
  • диарея, жүрек айну
  • креатинкиназа көтерілуі
Жиі
  • нейтропения
  • аллергиялық реакциялар
  • гипертриглицеридемия, гипергликемия
  • қалыптан тыс ұйқы, ұйқысыздық
  • бас айналу
  • қандағы амилазаның көтерілуі, панкреатиттік амилазаның артуын қоса, сарысулық липазаның жоғарылауы, құсу, абдоминальді ауыру, диспепсия
  • аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) жоғарылауы, гипербилирубинемия
  • бөртпе, қышыну, везикула-буллезді бөртпе, пустуллезді бөртпе, макулопапуллезді бөртпе, есекжем, тері түсінің бұзылуы (пигментацияның жоғарылауы)
  • ауырулар, астения
Жиі емес
  • анемия
  • ангионевротикалық ісіну
Тенофовир дизопроксил фумаратымен астасқан жағымсыз әсерлері

Өте жиі
  • гипофосфатемия, гипокалиемия
  • бас айналу
  • диарея, жүрек айну, құсу
  • бөртпе
  • астения
Жиі
  • бас ауыру
  • абдоминальді ауыру, іштің кебуі, метеоризм
  • аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) жоғарылауы
Жиі емес
  • панкреатит
  • рабдомиолиз, бұлшықеттің әлсіздігі
  • қандағы креатининнің көтерілуі, протеинурия
Сирек
  • лактацидоз
  • гепатит, бауыр стеатозы
  • остеомаляция (сүйек ауруымен көрініс береді және сынуларға түрткі болуы мүмкін), миопатия
  • жедел және созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі, жедел тубулярлы некроз, проксимальді бүйрек тубулопатиясы, Фанкони синдромын қоса, нефрит, жедел интерстициальді нефритті қоса, нефрогенді қантсыз диабет

Особые указания к применению

Одновременное применение с другими препаратами
Поскольку препарат Этенем является фиксированной комбинацией, он не может назначаться одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими любые из его активных ингредиентов, а именно: эфавиренз (Стокрин, Сустива и др.), эмтрицитабин (Эмтрива, Трувада (эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат) и др.) или тенофовира дизопроксила фумарат (Виреад и др.). Из-за одинаковых свойств эмтрицитабин не следует назначать одновременно с любым из цитидинових аналогов, например, ламивудином и с препаратами, содержащими ламивудин, в том числе Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир или Зеффикс (ламивудин), Эпзиком (абакавира сульфат/ламивудин), Тризивир (абакавира сульфат/ламивудин/зидовудин).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Плазменные концентрации эфавиренза могут менять субстраты, ингибиторы и индукторы CYP3A. Эфавиренз может изменять плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Лактацидоз

Лактацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая летальные случаи, наблюдались при применении нуклеозидных аналогов в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными средствами. В большинстве случаев указанные явления наблюдались у женщин. Факторы риска: избыточная масса тела и длительное применение нуклеозидных аналогов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия): симптомы со стороны органов пищеварения (тошнота, рвота, боль в животе), беспричинное недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (одышка) или неврологические симптомы (в том числе двигательная слабость).

Лактацидоз приводил к высокой смертности и мог быть связан с панкреатитом, недостаточностью функции печени или почек. Лактацидоз обычно возникал через несколько месяцев после начала лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прервано при регистрации симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро растущих уровней аминотрансфераз.

Следует с осторожностью назначать прием аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с избыточной массой тела), страдающему гепатомегалией, гепатитом или имеющему любой другой фактор риска в связи с заболеванием печени и жировым гепатозом (в том числе в результате применения определенных лекарственных препаратов и употребления алкоголя). Однако об указанных явлениях также сообщалось у пациентов без наличия известных факторов риска. Одновременное инфицирование гепатитом С и сопутствующее лечение альфа-интерфероном и рибавирином составляет особый риск.

Пациенты с повышенной степенью риска должны находиться под особым контролем.

Оппортунистические инфекции
Прием препарата Этенема или любого другого антиретровирусного препарата может сопровождаться развитием оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому необходимо постоянное клиническое наблюдение врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными инфекциями.

Передача ВИЧ
Пациентам следует сообщать о том, что антиретровирусная терапия, в том числе и лечение препаратом Этенем, не исключает риска передачи ВИЧ другим людям через половые контакты или с кровью. Необходимо продолжать использовать те же меры предосторожности, что и до начала лечения.

Заболевания печени

У пациентов, страдающих серьезными заболеваниями печени, не изучалась фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата Этенем. Этенем противопоказан пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести. В связи с тем, что эфавиренз, главным образом, метаболизируется в системе цитохрома Р450 (СYР 450), необходимо принять меры предосторожности при назначении препарата пациентам с заболеваниями печени. У этих пациентов необходимо тщательно вести мониторинг негативных реакций на эфавиренз, особенно мониторинг симптомов со стороны нервной системы. Лабораторные исследования необходимо проводить для оценки степени тяжести заболевания печени с периодическими интервалами.

У пациентов, у которых ранее регистрировалась дисфункция печени, в том числе и хронические активные гепатиты, наблюдали рост частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому им следует проходить мониторинг в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения болезни печени или постоянное повышение активности трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз по сравнению с нормой, необходимо сопоставить пользу от лечения препаратом Этенем с потенциальным риском выраженной гепатотоксичности. Для таких пациентов принимается решение о прерывании или прекращении лечения.

Пациентам, которые лечатся другими лекарственными препаратами, вызывающими интоксикацию печени, также рекомендуется мониторинг печеночных ферментов.

Пациентам с известным или предположительным анамнезом инфекции вируса гепатита В или С и пациентам, получавшим лечение другими препаратами, оказывающими токсическое влияние на печень, рекомендуется мониторинг уровня ферментов печени. У больных со стойким повышением активности трансаминаз в сыворотке более чем в 5 раз выше верхней границы нормы пользу от продолжения лечения препаратом Этенем, необходимо сравнить с неизвестными рисками выраженной печеночной токсичности.

Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ и ВГВ или ВГС

Перед началом антиретровирусной терапии всем пациентам, инфицированным ВИЧ-1, рекомендуется исследование на наличие хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ) и вирусом гепатита С (ВГС). Пациенты с хроническими гепатитами В или С, проходившие лечение и получавшие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачи обязаны обращаться к действующим нормативным документам по лечению ВИЧ-инфекции для оптимального лечения болезни у пациентов, одновременно инфицированных ВГВ. При сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С рекомендуется также обращаться к инструкциям по применению препаратов.

Безопасность и эффективность препарата Этенем не изучена для лечения хронического гепатита В. Эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации показали активные свойства против ВГВ во время фармакодинамических исследований. Ограниченный клинический опыт позволяет предположить, что эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат активны против ВГВ при применении их в качестве антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции. Осложнения гепатитов может наблюдаться у ВИЧ-инфицированных пациентов в результате прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Такие осложнения наблюдали и у пациентов, инфицированных ВГВ без сопутствующего инфицирования ВИЧ, причем прежде всего они определялись повышением активности АЛТ в сыворотке крови в сочетании с повторным появлением ДНК ВГВ. У некоторых пациентов реактивация ВГВ была связана с заболеванием печени тяжелой степени, в том числе с недостаточностью или декомпенсацией функции печени. ВИЧ-инфицированные пациенты, инфицированные также и ВГВ, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением, по крайней мере, в течение четырех месяцев после прерывания лечения препаратом Этенем. Нет достаточных свидетельств того, что возобновление приема тенофовира дизопроксила фумарата или эмтрицитабина влияет на обострение гепатита после курса лечения.

При необходимости следует рассмотреть вопрос о начале противовирусного лечения гепатита В.

Психические симптомы

Психоневрологические побочные реакции были у пациентов, проходивших лечение эфавирензом. Пациенты, у которых и раньше наблюдались психоневрологические расстройства, имели повышенный риск таких побочных реакций. Другими факторами, которые ассоциировались с увеличением частоты психиатрических симптомов, были применения инъекционных наркотиков в анамнезе, получение препаратов для лечения психических заболеваний на момент включения в исследование.

В частности у лиц с предыдущим психоневрологическим анамнезом чаще возникали тяжелые депрессии. Также поступали постмаркетинговые сообщения о фатальных случаях в результате суицида, маниакальных состояниях и психозах, хотя причинная связь с применением эфавиренза не может быть установлена по данным этих сообщений. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренза, и если это подтвердится, определить, превышает ли польза от продолжения лечения риск.

Симптомы со стороны нервной системы
Симптомы со стороны нервной системы, связанные с эфавирензом, обычно начинаются на первый или второй день лечения и проходят, как правило, через две-четыре недели. Пациентов необходимо информировать о том, что если такие симптомы возникли, то они в большинстве случаев будут проходить при продолжении лечения и не появятся даже в слабой форме. Для улучшения переносимости эфавиренза и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном. Пациентов необходимо проинформировать о возможности возникновения дополнительных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы при одновременном применении этенема и алкоголя или психоактивных средств.

Судороги
Судороги наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз, как правило, при наличии в анамнезе судорог и конвульсий. Пациенты, получающие антиконвульсанты, которые метаболизируются, главным образом, через печень, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, могут нуждаться в периодическом мониторинге их уровней в плазме крови. При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов плазменные концентрации карбамазепина возрастали при одновременном приеме карбамазепина с эфавирензом. Должны быть приняты меры предосторожности для всех пациентов с приступами судорог в анамнезе.

Почечная недостаточность

Эмтрицитабин и тенофовир выделяются, в основном, почками. Эфавиренз не выделяется из организма почками. Препарат Этенем не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой недостаточностью почек. Пациенты с почечной недостаточностью умеренной или средней степени тяжести требуют регулирования дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, чего нельзя достичь при назначении фиксированной комбинации. Следует избегать применения препарата Этенем при одновременном назначении нефротоксических лекарственных препаратов. Если одновременное назначение препарата Этенем и нефротоксических препаратов неизбежно (аминогликозиды, амфотерицин, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2), следует проводить еженедельный мониторинг функции почек.

Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая синдром Фанкони) возникали при приеме тенфовира дизопроксила фумарата в клинической практике.

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина у всех пациентов, прежде чем начинать лечение препаратом Этенем, а также необходимо еженедельно проверять функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке) в течение первого года терапии, а затем - каждые три месяца. У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе или у пациентов, имеющих риск нарушения функции почек, следует принимать решение о более частом мониторинге функции почек.

Если уровень фосфатов в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл/мин у любого пациента, принимающего препарат Этенем, необходимо проводить оценку функции почек еженедельно, включая определения глюкозы в крови и моче, калия в крови (см. раздел «Побочные действия», проксимальная тубулопатия). Поскольку препарат Этенем является комбинированным и изменение дозировки отдельных его компонентов невозможно, у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или со снижением уровня фосфатов в сыворотке до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л) лечение препаратом Этенем следует прекратить. При прекращении лечения одним из компонентов, входящих в состав Этенема, или при необходимости изменения дозировки возможно отдельное использование эфавиренза, тенофовира дизопроксила фумарата или эмтрицитабина.

Кожные реакции
Сыпь от средней до умеренной степени была обнаружена как реакция на отдельные компоненты Этенема. Высыпания, вызванные эфавирензом, как правило, проходят при продолжении лечения. Соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты могут улучшить переносимость и ускорить лечение высыпаний. Высыпания тяжелой степени в виде пузырей, мокнущего шелушения, изъязвления возникали меньше чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Частота возникновения мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составляла примерно 1 %. Лечение препаратом Этенем должно быть прекращено у тех пациентов, у которых развивается сыпь тяжелой степени в виде пузырей, мокнущего шелушения, изъязвления или лихорадочного состояния. Пациенты, прекратившие лечение другими ненуклеозидными ингибиторами транскриптазы по причине высыпания, имеют больший риск развития высыпаний во время лечения препаратом Этенем.

Липодистрофия и нарушения метаболизма

Комбинированная антиретровирусная терапия связана с перераспре-делением/накоплением жировой ткани тела (липодистрофия), включая висцеральное ожирение, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), потеря жировой ткани на конечностях, увеличение молочных желез и кушингоидный тип ожирения) у пациентов, инфицированных ВИЧ. Отдаленные последствия этих событий в настоящее время неизвестны.

Связь между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липодистрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы является гипотетичной. Высокий риск липодистрофии связывают с индивидуальными факторами: пожилой возраст, факторы, связанные с приемом лекарственных препаратов, например, большая продолжительность антиретровирусного лечения и связанные с ним метаболические нарушения. Клиническое наблюдение должно включать оценку физических признаков перераспределения жира. Следует принять решение о контроле уровня глюкозы и липидов в сыворотки крови натощак. Нарушение жирового обмена следует лечить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Влияние приема пищи
Прием препарата Этенем одновременно с пищей может привести к повышению концентрации эфавиренза и увеличению частоты побочных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренза и предотвращения нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Митохондриальная дисфункция
Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов показали себя в качестве факторов различных митохондриальных повреждений как in vitro, так и іn vіvo. Поступали сообщения о нарушении функции митохондрий у ВИЧ-отрицательных детей, на которых воздействовали нуклеозидные аналоги іn utero и в постнатальном периоде. Поступали сообщения об основных побочных реакциях, таких как гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто имеют преходящий характер. Сообщалось о некоторых поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, неадекватное поведение). До сих пор точно не известно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Каждый ребенок, на которого влияли in utero нуклеотидные и нуклеозидные аналоги, должен обследоваться лабораторно и клинически и в случае появления соответствующих признаков и/или симптомов пройти полный медицинский осмотр для выявления возможных митохондриальных нарушений. Эти результаты не касаются действующих национальных рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при назначении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены могут участиться и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или аггравации симптомов. В основном такие реакции наблюдаются при назначении КАРТ в первые несколько недель или месяцев терапии. Важным примером являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов иммунная система может реагировать развитием воспалительного процесса на неактивные или условно-патогенные (оппортунистические) инфекции (Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jirovecii pneumonia, туберкулез). Любые симптомы воспаления должны быть при необходимости оценены, и назначено соответствующее лечение.

Остеонекроз

Хотя и считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдали у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или в случае длительного КАРТ. Пациенты должны быть предупреждены о том, что нужно обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, ощущении скованности в суставах или затруднении движения.

Костная система. Минеральную плотность костной ткани (МПКТ) необходимо мониторировать у ВИЧ-1 инфицированных пациентов с патологическим переломом в анамнезе или риском остеопении. Хотя эффективность препаратов кальция в комбинации с витамином D не изучалась, применение этих препаратов может быть полезным для всех пациентов. Если есть подозрение на побочную реакцию со стороны костей, необходимо обратиться за соответствующей консультацией. При применении тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о снижении МПКТ в области поясничного отдела позвоночника и бедра, клинически значимых переломах (за исключением пальцев рук и ног), выраженном повышении уровня биохимических маркеров костного метаболизма (сывороточная костно-специфическая щелочная фосфатаза, сывороточный остеокальцин, сывороточный С-телопептид, N-телопептид мочи), увеличении уровня паратиреоидного гормона и 1,25- дигидрокси витамина D в сыворотке. Были сообщения о случаях остеомаляции (ассоциированные с проксимальной почечной тубулопатией) при применении тенофовира дизопроксила фумарата.

Исследования взаимодействия с каннабиноидами
Эфавиренз не влияет на рецепторы каннабиноидов.

Пациенты с мутациями ВИЧ-1
Следует избегать назначения препарата Этенем пациентам, инфицированными штаммами ВИЧ-1 с мутациями K65R, M184V/І или K103N.

Пациенты пожилого возраста
Препарат Этенем следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста, учитывая возрастающую частоту нарушения печеночной, почечной или сердечной функций, сопутствующие заболевания и другую медикаментозную терапию у этих пациентов.

Дети и подростки
Препарат Этенем не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения препарата в этой категории пациентов.

Контрацепция
Женщины детородного возраста, принимающие препарат Этенем, должны предохраняться от беременности. Способы барьерной контрацепции должны применяться всегда в сочетании с другими методами контрацепции во время приема препарата Этенем (например, гормональные контрацептивные средства). Поскольку эфавиренз имеет длительный период полураспада, необходимо применять соответствующие меры контрацепции в течение по крайней мере 12 недель после прекращения приема препарата. Женщины детородного возраста должны проходить тест на беременность перед началом приема препарата Этенем.

Беременность и период лактации
Не рекомендуется прием Этенема во время беременности в виду отсутствия адекватных и хорошо контролирумых исследований эффективности и безопасности Этенема и его компонентов у беременных женщин. Поскольку существует двойной риск передачи ВИЧ и возможного серьезного негативного побочного влияния активных компонентов препарата на младенца, матерей следует информировать о недопустимости кормления грудью при применении фиксированной комбинации.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и управлению механизмами.
Никаких исследований о влиянии на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Тем не менее, пациенты должны быть проинформированы, что наблюдалось головокружение во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Эфавиренз может вызвать головокружение, нарушение концентрации внимания и / или сонливость. Пациенты должны быть проинструктированы, что если они испытывают эти симптомы, они должны избегать потенциально опасных работ, таких, как вождение или эксплуатация машин.
Басқа препараттармен бір мезгілде қолдану
Этенем препараты бекітілген біріктірілім болып табылатындықтан, оны құрамында оның белсенді ингредиенттерінің кез келгені, атап айтқанда: эфавиренз (Стокрин, Сустива және т.б.), эмтрицитабин (Эмтрива, Трувада (эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты) және т.б.) немесе тенофовир дизопроксил фумараты (Виреад және т.б.) бар басқа да дәрілік заттармен бір мезгілде тағайындауға болмайды. Қасиеттері бірдей болғандықтан, эмтрицитабинді цитидиндік аналогтардың кез келгенімен, мысалы, ламивудинмен және құрамында ламивудин, соның ішінде Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир немесе Зеффикс (ламивудин), Эпзик (абакавир сульфаты/ламивудин), Тризивир (абакавир сульфаты/ламивудин/зидовудин) бар препараттармен бір мезгілде тағайындауға болмайды.

Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі
CYP3A субстраттары, тежегіштері мен индукторлары эфавиренздің плазмалық концентрацияларын өзгертуі мүмкін. Эфавиренз CYP3A арқылы метаболизденетін дәрілік заттардың плазмалық концентрацияларын өзгерте алады («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Лактацидоз

Лактацидоз және стеатозды ауыр гепатомегалия, өлімге ұшырау жағдайларын қоса, нуклеозидті аналогтарды монотерапияда немесе басқа антиретровирустық дәрілермен біріктіріп қолданғанда байқалды. Көпшілік жағдайларда аталған құбылыстар әйелдерде байқалған. Қауіп факторлары: артық дене салмағы және ұзақ уақыт нуклеозидті аналогтар қабылдау. Ерте симптомдары (симптоматикалық гиперлактатемия): ас қорыту ағзалары тарапынан симптомдар (жүрек айну, құсу, іштің ауыруы), себепсіз дімкәстану, тәбеттен айрылу, дене салмағын жоғалту, тыныс алу жүйесі тарапынан симптомдар (ентігу) немесе неврологиялық симптомдар (соның ішінде қимыл-қозғалыс әлсіздігі).

Лактацидоз өлімге көп ұшырауға алып келді және панкреатит, бауыр немесе бүйрек функциясының жеткіліксіздігімен байланысты болуы мүмкін. Лактацидоз, әдетте, емді бастағаннан кейін бірнеше айдан соң пайда болған.

Симптоматикалық гиперлактатемия және метаболикалық лактацидоз, үдемелі гепатомегалия немесе жылдам артатын аминотрансферазалар деңгейлері тіркелгенде нуклеозидтер аналогтарымен ем үзілуі тиіс. Гепатомегалиядан, гепатиттен зардап шегетін немесе бауыр ауруы мен майлы гепатозбен байланысты (соның ішінде белгілі бір дәрілік препараттар қабылдау мен алкоголь тұтыну нәтижесінде) кез келген басқа қауіп факторы бар кез келген емделушіге (әсіресе, артық салмақты әйелдерге) нуклеозидтер аналогтарын қабылдау сақтықпен тағайындалу керек. Алайда, аталған құбылыстар туралы белгілі қауіп факторлары жоқ емделушілерде де хабарланған. С гепатитін бір мезгілде жұқтыру және альфа-интерферонмен және рибавиринмен қатарлас емдеу ерекше қауіп төндіреді.

Қауіптің дәрежесі жоғарылаған емделушілер айрықша бақылауда болуы тиіс.

Оппортунистік жұқпалар
Этенем препаратын немесе кез келген басқа антиретровирустық препаратты қабылдау оппортунистік жұқпалардың және АИВ жұқпасының басқа асқынуларының дамуымен қатар жүруі мүмкін. Сондықтан АИВ астасқан жұқпалары бар емделушілерді емдеу тәжірибесі бар дәрігердің тұрақты клиникалық бақылауы қажет.

АИВ берілуі
Емделушілерді антиретровирустық емнің, соның ішінде Этенем препаратымен емдеудің де басқа адамдарға жыныстық қатынас арқылы немесе қанмен АИВ берілу қаупінің жоққа шығарылмауынан хабардар ету керек. Емнің басталуына дейінгі сол сақтану шараларын пайдалануды жалғастыру қажет.

Бауыр аурулары

Бауырдың күрделі ауруларынан зардап шегетін емделушілерде Этенем препаратының фармакокинетикасы, қауіпсіздігі және тиімділігі зерттелмеген. Этенем ауырлығы орташа және ауыр дәрежедегі бауыр функциясының бұзылулары бар емделушілерге қарсы көрсетілімді. Эфавиренз, ең алдымен, Р450 цитохромы (СYР 450) жүйесінде метаболизденетіндіктен препаратты бауыр ауруларына шалдыққан емделушілерге тағайындағанда сақтану шараларын қабылдау қажет. Осы емделушілерде эфавирензге теріс реакцияларға мониторинг, әсіресе, жүйке жүйесі тарапынан болатын симптомдарға мониторинг мұқият жасалу қажет. Бауыр ауруларының ауырлық дәрежесін бағалау үшін мерзімді аралықтармен зертханалық зерттеулер жүргізу қажет.

Бұрын бауыр дисфункциясы, соның ішінде созылмалы белсенді гепатиттері де тіркелген емделушілерде біріктірілген антиретровирустық ем кезінде бауыр функциясының бұзылу жиілігінің артуы байқалды, сондықтан олар стандартты тәжірибеге сәйкес мониторингтен өту керек.

Егер бауыр ауруы ағымының нашарлау белгілері немесе сарысудағы трансаминазалар белсенділігінің қалып шегімен салыстырғанда 5 еседен көп тұрақты жоғарылауы болса, Этенем препаратымен емдеудің пайдасын айқын гепатоуыттылықтың зор қаупімен салыстыру қажет. Осындай емделушілер үшін емді үзу немесе тоқтату туралы шешім қабылданады.

Бауырдың уыттануын туындататын басқа дәрілік препараттармен емделетін емделушілерге де бауыр ферменттеріне мониторинг жасау ұсынылады.

В немесе С гепатиті вирусы жұқпасының белгілі немесе болжамды сыртартқысы бар емделушілерге және бауырға уытты әсерін тигізетін басқа препараттармен ем алған емделушілерге бауыр ферменттері деңгейіне мониторинг жасау ұсынылады. Сарысудағы трансаминазалар белсенділігі жоғарғы қалып шегінен 5 еседен көп тұрақты жоғарылаған науқастарда Этенем препаратымен емді жалғастыру пайдасын бауырдың айқын уыттанудың белгісіз қауіптерімен салыстыру қажет.

АИВ және ВГВ немесе СГВ ко-жұқтырған емделушілер

Антиретровирустық емді бастар алдында АИВ-1 жұқтырған барлық емделушілерге, В гепатиті вирусы (ВГВ) және С гепатиті вирусы (СГВ) туғызған созылмалы жұқпаның бар-жоғын зерттеу ұсынылады. Емнен өтетін В немесе С созылмалы гепатиттері бар және біріктірілген антиретровирустық ем алған емделушілерде бауыр тарапынан өлімге ұшырататын ауыр және әлеуетті жағымсыз реакциялар пайда болатын жоғары қауіп бар. Дәрігерлер бір мезгілде ВГВ жұқтырған емделушілерде ауруды ұтымды емдеу үшін АИВ жұқпасын емдеуге қатысты қолданыстағы нормативтік құжаттарға жүгінуге міндетті. В және С гепатиттерін вирусқа қарсы қатарлас емдегенде препараттардың қолданылуы жөніндегі нұсқаулықтарға да сүйену ұсынылады.

В созылмалы гепатитін емдеу үшін Этенем препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Эмтрицитабин мен тенофовир фармакодинамикалық зерттеулер кезінде бөлек және біріктірілімде ВГВ қарсы белсенді қасиеттер көрсетті. Шектеулі клиникалық тәжірибе эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумараты оларды АИВ жұқпасын емдеуге арналған антиретровирустық препараттар ретінде қолданғанда ВГВ қарсы белсенді деп жорамалдауға мүмкіндік береді. Гепатиттердің асқынуын тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеуді тоқтату нәтижесінде АИВ жұқтырған емделушілерде байқауға болады. Осындай асқынулар қатарлас АИВ жұқтырусыз ВГВ жұқтырған емделушілерде де байқалды, осы орайда олар бәрінен бұрын ВГВ ДНҚ қайта пайда болуымен біріккен қан сарысуындағы АЛТ белсенділігінің жоғарылауымен анықталды. Кейбір емделушілерде ВГВ қайта белсенділенуі ауыр дәрежедегі бауыр ауруымен, соның ішінде бауыр функциясының жеткіліксіздігімен немесе декомпенсациясымен байланысты болды. АИВ жұқтырған, сондай-ақ ВГВ жұқтырған емделушілер Этенем препаратымен емді тоқтатқаннан кейін, кем дегенде, төрт ай бойы мұқият клиникалық және зертханалық бақылауда болуы тиіс. Тенофовир дизопроксил фумаратын немесе эмтрицитабин қабылдауды жаңғыртудың емдеу курсынан кейін гепатиттің өршуіне ықпал етуінің жеткілікті айғақтары жоқ.

Қажет болса, В гепатитін вирусқа қарсы емдеу мәселесін қарастыру керек.

Психикалық симптомдар

Эфавирензбен емнен өткен емделушілерде психоневрологиялық жағымсыз реакциялар болды. Бұрын да психоневрологиялық бұзылыстар байқалған емделушілерде осындай жағымсыз реакциялар қаупінің жоғарылауы болды. Психиатриялық симптомдар жиілігінің артуымен астасатын басқа факторларға сыртартқыдағы инъекциялық есірткілер қолдану, зерттеуге қатысар кезде психикалық ауруларды емдеуге арналған препараттар алу жатады.

Атап айтқанда, осының алдындағы психоневрологиялық сыртартқысы бар тұлғаларда ауыр депрессиялар жиі туындады. Осы хабарламалар деректері бойынша эфавиренз қолданумен себептік байланысы анықталмаса да, суицид нәтижесінде өлімге ұшырау жағдайлары, маниакальді жай-күйлер мен психоздар туралы постмаркетингтік хабарламалар да түскен. Емделушілерді ауыр депрессия симптомдары, психоз немесе суицидтік ойлар пайда болған жағдайда бұл симптомдардың эфавиренз қабылдаумен байланысын және ол расталса, емді жалғастырудың пайдасы қаупінен асып түсу-түспеуін анықтау үшін дереу дәрігерге қаралуы тиістігінен хабардар ету керек.

Жүйке жүйесі тарапынан симптомдар
Эфавирензбен байланысты жүйке жүйесі тарапынан болатын симптомдар емдеудің бірінші немесе екінші күндері басталып, әдетте, екі-төрт аптадан кейін басылады. Егер ондай симптомдар пайда болса, олардың көпшілік жағдайда емді жалғастырғаннан кейін басылатынынан және тіпті әлсіз түрде де білінбейтінінен емделушілерді хабардар ету қажет. Эфавиренз көтерімділігін жақсарту және жүйке жүйесі тарапынан болатын жағымсыз құбылыстарды болдырмау үшін препаратты ұйықтар алдында қабылдау ұсынылады. Емделушілерді этенем мен алкогольді немесе психобелсенді дәрілерді бір мезгілде қолданғанда орталық жүйке жүйесі тарапынан қосымша жағымсыз әсерлердің туындауы мүмкін екенінен хабардар ету қажет.

Құрысулар
Құрысулар эфавиренз алған емделушілерде, әдетте, сыртартқысында құрысулар мен конвульсиялар болғанда байқалған. Фенитоин, карбамазепин және фенобарбитал сияқты, ең алдымен, бауыр арқылы метаболизденетін антиконвульсанттар алатын емделушілер олардың қан плазмасындағы деңгейлеріне мезгіл-мезгіл мониторинг жасалуын қажет етуі мүмкін. Дәрілік препараттардың өзара әрекеттесуін зерттеу кезінде карбамазепиннің плазмалық концентрациялары карбамазепинді эфавирензбен бір мезгілде қабылдағанда ұлғайған. Сыртартқысында құрысу ұстамалары болған барлық емделушілер үшін сақтану шаралары қабылдануы тиіс.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Эмтрицитабин және тенофовир негізінен бүйрекпен бөлініп шығады. Эфавиренз организмнен бүйрекпен бөлінбейді. Этенем препараты бүйрек жеткіліксіздігі орташа немесе ауыр емделушілерге ұсынылмайды. Бүйрек жеткіліксіздігінің ауырлық дәрежесі орташаға жуық немесе орташа емделушілер эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумаратының дозалануын реттеуді талап етеді, бұған бекітілген біріктірілімдерді тағайындаған кезде қол жеткізуге болмайды. Этенем препаратын нефроуытты дәрілік препараттар бір мезгілде тағайындау кезінде қолданбау керек. Егер Этенем препараты мен нефроуытты препараттарды (аминогликозидтер, амфотерицин, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2) бір мезгілде тағайындамау мүмкін болмаса, бүйрек функциясына апта сайын мониторинг өткізген жөн.

Бүйрек жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының бұзылуы, креатинин деңгейінің көтерілуі, гипофосфатемия және проксимальді тубулопатия (Фанкони синдромын қоса) клиникалық тәжірибеде тенфовир дизопроксилі фумаратын қабылдағанда туындаған.

Барлық емделушілерде Этенем препаратымен емді бастамас бұрын креатинин клиренсін есептеу ұсынылады, сондай-ақ, бүйрек функциясын (креатинин клиренсі және сарысудағы фосфаттар деңгейі) емнің алғашқы жылында апта сайын, артынан әр үш ай сайын тексеру қажет. Сыртартқысында бүйрек функциясының бұзылуы бар емделушілерде немесе бүйрек функциясының бұзылу қаупі бар емделушілерде бүйрек функциясына жиірек мониторинг өткізу туралы шешім қабылдау керек.

Егер қан сарысуында фосфаттар деңгейі < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) немесе креатинин кліренсі < 50 мл/мин дейін төмендесе, Этенем препаратын қабылдайтын кез келген емделушіде қандағы және несептегі глюкозаны, қандағы калийді анықтауды қоса, бүйрек функциясын бағалауды апта сайын жүргізу қажет («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз, проксимальді тубулопатия). Этенем біріктірілген препарат болғандықтан және оның жекелеген компоненттерінің дозалануын өзгерту мүмкін болмағандықтан, креатинин клиренсі < 50 мл/мин немесе сарысудағы фосфаттар деңгейі < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л) дейін төмендеген емделушілерде Этенем препаратымен емдеуді тоқтату керек. Этенем құрамына кіретін компоненттердің біреуімен емдеуді тоқтатқанда немесе дозалануын өзгерту қажет болғанда эфавиренз, тенофовир дизопроксил фумараты немесе эмтрицитабиннің әрқайсысын бөлек пайдалануға болады.

Тері реакциялары
Этенемнің жекелеген компоненттеріне реакция ретінде орташадан орташаға жуық дәрежеге дейінгі бөртпе білінген. Эфавирензден болатын бөрту, әдетте, емді жалғастырғанда басылады. Тиісті антигистаминдік және/немесе кортикостероидты препараттар көтерімділігін жақсартып, бөртудің емделуін жеделдете алады. Сулы бөртпе, ылғалды қабыршақтану, ойық жаралану түріндегі ауыр дәрежелі бөрту эфавиренз қабылдаған 1%-дан аз емделушіде болған. Мультиформалы эритема немесе Стивенс-Джонсон синдромының пайда болу жиілігі шамамен 1 % құрайды. Этенем препаратымен емдеу сулы бөртпе, ылғалды қабыршақтану, ойық жаралану немесе қызба жағдайы түріндегі ауыр дәрежелі бөртпе дамыған емделушілерде тоқтатылуы тиіс. Бөрту себебінен транскриптазаның нуклеозидті емес басқа тежегіштерімен емдеуді тоқтатқан емделушілерде Этенем препаратымен емделу кезінде бөртудің даму қаупі көбірек болады.

Липодистрофия және метаболизм бұзылуы

Біріктірілген антиретровирустық ем АИВ жұқтырған емделушілерде денедегі май тінінің қайта таралуымен/жиналуымен (липодистрофия) висцеральді семіздікті, дорсоцервикальді май жиналуын («буйвол өркеші»), аяқ-қолдағы май тінін жоғалтуды, сүт бездерінің үлкеюі мен кушингоид типтес семіруді қоса) байланысты. Қазіргі уақытта бұл оқиғалардың кейіннен білінетін зардаптары белгісіз.

Висцеральді липоматоз және протеаза тежегіштері мен липодистрофия және кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштері арасындағы байланыс гипотеза болып табылады. Липодистрофияның жоғары қаупі жекеше факторлармен: егде жас, дәрілік препараттар қабылдаумен байланысты факторлар, мысалы, антиретровирустық емнің ұзаққа созылуы және онымен байланысты метаболикалық бұзылулармен байланыстырылады. Клиникалық бақылауда майдың қайта таралуының физикалық белгілерін бағалау қамтылуы тиіс. Қан сарысуындағы глюкоза мен липидтер деңгейін аш қарында бақылау туралы шешім қабылдау керек. Май алмасу бұзылуын клиникалық нұсқауларға сәйкес емдеу керек.

Ас ішудің әсері
Этенем препаратын ас ішумен бір мезгілде қабылдау эфавиренз концентрациясының жоғарылауына және жағымсыз реакциялар жиілігінің артуына алып келуі мүмкін. Эфавиренз көтерімділігін жақсарту және жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз құбылыстарды болдырмау үшін препаратты ұйықтар алдында қабылдау ұсынылады.

Митохондриялық дисфункция
Нуклеозидтер және нуклеотидтер аналогтары өздерін әртүрлі митохондриялық зақымданулардың факторлары ретінде әрі in vitro, әрі іn vіvo көрсетті. Нуклеозидті аналогтар іn utero және постнатальді кезеңде әсер еткен АИВ-теріс балаларда митохондрия функциясының бұзылуы жөнінде хабарламалар түскен. Гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения) және метаболизм бұзылуы (гиперлактатемия, гиперлипаземия) сияқты негізгі жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар түскен. Бұл құбылыстар көбінесе өтпелі сипатта болады. Кейбір кешеуілдеген неврологиялық бұзылулар (артериялық гипертензия, құрысулар, қалыптан тыс мінез-құлық) жөнінде хабарланған. Неврологиялық бұзылулар өтпелі немесе тұрақты бола ма, ол жағы әлі күнге дейін нақты белгісіз. Нуклеотидті және нуклеозидті аналогтар in utero әсер еткен әрбір сәби зертханалық және клиникалық тұрғыда тексерілуі және сәйкесті белгілері және/немесе симптомдары пайда болған жағдайда болжамды митохондриялық бұзылуларды анықтау үшін толық медициналық тексеруден өтуі тиіс. Бұл нәтижелер тікелей АИВ берілісін болдырмау үшін жүкті әйелдерде антиретровирустық препараттарды қолдану жөніндегі қолданыстағы ұлттық нұсқауларға қатысты емес.

Иммундық қайта белсенділену синдромы
Иммунитет тапшылығы ауыр АИВ жұқтырған емделушілерде біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) тағайындалғанда симптомсыз және қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциялары жиілеуі мүмкін және күрделі клиникалық жағдайлардың немесе симптомдар аггравациясының туындауына себеп болуы мүмкін. Негізінен, мұндай реакциялар БАРЕ тағайындаған кезде емнің алғашқы бірнеше аптасы немесе айы ішінде байқалады. Цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе жергілікті микобактериялық жұқпалар және Pneumocystis carinii туғызған пневмония маңызды мысал болып табылады. Біріктірілген антиретровирустық емнің бастапқы фазасы кезінде емделушілердің иммундық жүйесі белсенді емес немесе шартты-патогенді (оппортунистік) жұқпаларға (Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jirovecii pneumonia, туберкулез) қабыну үдерісінің дамуымен жауап беруі мүмкін. Қажет болса, қабынудың кез келген симптомдары бағалануы және тиісті ем тағайындалуы тиіс.

Остеонекроз

Этиологиясы көп факторлы болып саналса да (кортикостероидтар қолдану, шамадан тыс алкоголь тұтыну, ауыр иммуносупрессия, жоғары дене салмағы индексін қоса), остеонекроз жағдайлары АИВ жұқпасының айқын көріністері бар емделушілерде және/немесе ұзаққа созылатын БАРЕ жағдайында байқалды. Емделушілерге буынның ауыруы болғанда, буындардың қарысуын сезінгенде немесе қимыл-қозғалыс қиындағанда дәрігерге қаралу керектігі ескертілуі тиіс.

Сүйек жүйесі. Сыртартқысында патологиялық сынуы немесе остеопения қаупі бар АИВ-1 жұқтырған емделушілерде сүйек тінінің минералды тығыздығына (СТМТ) мониторинг жасау қажет. D витаминімен біріктірілген кальций препараттарының тиімділігі зерттелмесе де, бұл препараттарды қолдану барлық емделушілер үшін пайдалы болуы мүмкін. Егер сүйек тарапынан жағымсыз реакцияға күдік бар болса, тиісінше кеңес алу қажет. Тенофовир дизопроксил фумаратын қолданғанда омыртқаның бел бөлігінде және сан аумағында СТМТ төмендеуі, клиникалық мәнді сынулар (аяқ пен қол саусақтарын қоспағанда), сүйек метаболизмінің биохимиялық маркерлері деңгейінің айқын жоғарылауы (сарысулық сүйектік-спецификалық сілтілік фосфатаза, сарысулық остеокальцин, сарысулық С-телопептид, несептегі N-телопептид), паратиреоидты гормон деңгейі мен сарысудағы 1,25-дигидрокси D витаминінің артуы хабарланған. Тенофовир дизопроксил фумаратын қолдану кезіндегі остеомаляция жағдайлары (проксимальді бүйрек тубулопатиясымен астасқан) туралы хабарламалар болды.

Каннабиноидтармен өзара әрекеттесуін зерттеу
Эфавиренз каннабиноидтар рецепторларына әсер етпейді.

АИВ-1 мутациялары бар емделушілер
Этенем препаратын K65R, M184V/І немесе K103N мутацияларымен АИВ-1 штамдарын жұқтырған емделушілерге тағайындамау керек.

Егде жастағы емделушілер
Этенем препаратын егде жастағы емделушілерге, осы емделушілердегі бауыр, бүйрек немесе жүрек функцияларының бұзылу жиілігінің артуын, қатар жүретін ауруларды және басқа дәрі-дәрмектік емді есепке алып, сақтықпен тағайындау керек.

Балалар және жасөспірімдер
Этенем препаратын 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде қолдану ұсынылмайды, өйткені емделушілердің бұл санатында препаратты қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде деректер жоқ.

Контрацепция
Этенем препаратын қабылдайтын бала туу жасындағы әйелдер жүктіліктен сақтануы тиіс. Этенем препаратын қабылдау кезінде контрацепциялық бөгеу тәсілдері (мысалы, гормональді контрацепциялық дәрілер) контрацепцияның басқа әдістерімен үнемі біріктіріп қолданылуы тиіс. Эфавиренздің жартылай ыдырау кезеңі ұзаққа созылатындықтан, препарат қабылдауды тоқтатқаннан кейін кемінде 12 апта ішінде контрацепцияның тиісті шараларын қолдану қажет. Бала туу жасындағы әйелдер Этенем препаратын қабылдауды бастар алдында жүктілікке тестіден өтуі тиіс.

Жүктілік және лактация кезеңі
Жүкті әйелдерде Этенем және оның компоненттерінің тиімділігі мен қауіпсіздігіне талапқа сай және жақсы бақыланған зерттеулердің болмауына орай, жүктілік кезінде Этенем қабылдау ұсынылмайды. АИВ берілуінің екі есе қаупі бар болғандықтан және препараттың белсенді компоненттерінің сәбиге күрделі теріс жағымсыз әсері болуы мүмкін екендіктен, аналарды бекітілген біріктірілім қолдану кезінде бала емізуге жол берілмейтінінен хабардар ету керек.

Дәрілік заттың автокөлікті басқару және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Автокөлікті басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етуіне ешқандай зерттеулер жүргізілмеген. Дегенмен, емделушілер тенофовир дизопроксил фумаратымен емделу кезінде бас айналуы байқалғанынан хабардар болуы тиіс. Эфавиренз бас айналуын, зейін шоғырландырудың бұзылуын және/немесе ұйқышылдықты туындатуы мүмкін. Емделушілерге, егер олар осы симптомдарды сезінсе, өздерінің мәшинелерді жүргізу немесе пайдалану сияқты аса қауіпті жұмыстардан аулақ болу керектігі туралы нұсқау берілуі тиіс.

Дозировка и способ применения

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ -инфекции.

Взрослые
Рекомендуемая доза Этенема – внутрь 1 таблетка 1 раз в день, запивая достаточным количеством воды. Рекомендуется принимать Этенем натощак, так как еда может повысить экспозицию эфавиренза и привести к повышению частоты побочных эффектов. Рекомендуется принимать препарат перед сном, чтобы повысить устойчивость к развитию побочных эффектов со стороны нервной системы как результат применения эфавиренза. Предполагается, что экспозиция (AUC) тенофовира будет примерно на 30% ниже после введения Этенема натощак по сравнению с приемом вместе с едой отдельного компонента тенофовира дизопроксила фумарата. У пациентов с супрессией вируса клиническая значимость этого понижения неизвестна.

Дети и подростки
Этенем не рекомендуется детям и подросткам до 18 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Пожилые
В клинических исследованиях участвовало недостаточное количество пожилых пациентов для определения ответа на лечение в сравнении с молодыми пациентами, поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении фиксированной комбинации Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат пожилым, учитывая более высокую частоту встречаемости почечной и печеночной недостаточности у этих пациентов.

Почечная недостаточность
Этенем не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин). Требуется коррекция дозы эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, которая не может быть достигнута при применении фиксированной комбинации. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 50-80 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль уровня клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.

Печеночная недостаточность
Фармакокинетика фиксированной комбинации эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не была изучена у пациентов с печеночной недостаточностью. Пациентам с легкой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) можно назначать обычную рекомендованную дозу Этенема. Если прекращается применение Этенема пациентами с ко-инфекцией ВИЧ и вируса гепатита В (ВГВ), их следует тщательно наблюдать на выявление симптомов обострения гепатита. Требуется тщательное наблюдение за пациентами для выявления побочных эффектов со стороны нервной системы, зависящих от дозы особенно эфавиренза.

Рекомендации при пропуске дозы, прерывании или отмене терапии

Важно принимать Этенем регулярно, соблюдая режим приема дозы, избегая пропуска приема. Следует предупредить пациентов, что если они забыли принять Этенем, следует принять пропущенную дозу немедленно в случае, если интервал до приема дозы следующего дня не менее 12 часов. В случае менее 12 часов следует предупредить пациентов не принимать пропущенную дозу и принять следующую дозу в обычное время. Если необходимо прервать терапию Этенема, или необходима коррекция дозы, возможен прием отдельных лекарственных форм эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов. Если необходимо прерывание терапии одного из компонентов Этенема нужно помнить, что период полувыведения эфавиренза длительный, а также длительный внутриклеточный период полувыведения тенофовира и эмтрицитабина. В связи с индивидуальной изменчивостью этих фармакокинетических параметров и возможным развитием резистентности вируса, необходима консультация врача относительно рекомендаций по антиретровирусной терапии (АРТ) с учетом всех причин для прерывания.

Если пациента вырвало в течение 1 часа после приема таблеток Этенема следует принять вторую таблетку. Если пациента вырвало более часа назад с момента приема таблеток Этенема, не следует принимать вторую таблетку.
Емді АИВ жұқпасын емдеу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс.

Ересектер
Ұсынылатын Этенем дозасы – жеткілікті су мөлшерімен ішілетін күніне 1 рет ішке 1 таблетка. Аш қарынға Этенем қабылдауға болмайды, өйткені тамақ эфавиренз экспозициясын арттырып, жағымсыз әсерлер жиілігінің артуына әкелуі мүмкін. Эфавиренз қолдану нәтижесі ретінде жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз әсерлердің дамуына төзімділікті арттыру үшін препаратты ұйықтар алдында қабылдау ұсынылады. Тенофовир экспозициясы (AUC) Этенем аш қарынға енгізілгеннен кейін, тенофовир дизопроксил фумаратының жеке компонентін тамақпен бірге қабылдаумен салыстырғанда, шамамен 30% төмен болады деп жорамалданады. Вирус супрессиясы бар емделушілерде осы төмендеудің клиникалық мәні белгісіз.

Балалар және жасөспірімдер
Этенем, қауіпсіздік және тиімділік деректерінің жеткіліксіздігіне орай, 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге ұсынылмайды.

Егде жастағылар
Клиникалық зерттеулерге емдеуге жауапты анықтау үшін, жас емделушілермен салыстырылатын егде жастағы емделушілердің жеткіліксіз саны қатысқан, сондықтан осы емделушілерде бүйрек және бауыр жеткіліксіздігінің кездесу жиілігінің жоғарырақ екенін ескеріп, Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімін тағайындағанда сақ болу қажет.

Бүйрек жеткіліксіздігі
Этенем бүйрек жеткіліксіздігі орташаға жуық немесе ауыр (креатинин клиренсі (КК) < 50 мл/мин) емделушілерге ұсынылмайды. Бекітілген біріктірілімді қолданғанда жауап болмайтын бүйрек жеткіліксіздігі орташаға жуық немесе ауыр емделушілерде эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының дозасын түзету талап етіледі. Креатинин клиренсінің деңгейі 50-80 мл/мин емделушілер үшін дозаны түзету қажет емес. Осы емделушілерде креатинин клиренсінің деңгейін және қан сарысуындағы фосфаттар деңгейін тұрақты бақылап отыру қажет.

Бауыр жеткіліксіздігі

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасы бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерде зерттелмеген. Ауырлығы жеңіл дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) бойынша А класы) бар емделушілерге әдетте ұсынылатын Этенем дозасын тағайындауға болады.

Егер АИВ ко-жұқпасы және В гепатиті вирусы (ВГВ) бар емделушілер Этенем қолдануды тоқтатса, оларды гепатиттің өршу симптомдарын анықтау үшін тиянақты бақылау керек.

Жүйке жүйесі тарапынан болатын, әсіресе, эфавиренз дозасына байланысты жағымсыз әсерлерді анықтау үшін емделушілерді мұқият бақылау талап етіледі.

Дозаны өткізіп алу, емді үзу немесе тоқтату кезіндегі нұсқаулар

Этенемді доза қабылдау режимін қадағалап, оны өткізіп алмай, жүйелі қабылдау маңызды. Егер олар Этенем қабылдауды ұмытып кетсе, егер дозаны келесі күні қабылдауға дейінгі аралық 12 сағаттан кем емес жағдайда өткізіп алған дозаны дереу қабылдау керек. 12 сағаттан кем емес жағдайда емделушілерге өткізіп алған дозаны қабылдамай, келесі дозаны әдеттегі уақытта қабылдау керегін ескерту керек. Егер Этенем емін үзу қажет болса немесе дозаны түзету қажет болса, жекелеген эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты дәрілік түрлерін қабылдауға болады. Осы препараттарды медицинада қолдануға қатысты нұсқаулыққа жүгінген жөн. Егер Этенем компоненттерінің біреуінің емін үзу қажет болса, эфавиренздің жартылай шығарылу кезеңінің ұзақ екенін, сондай-ақ тенофовир мен эмтрицитабиннің жасушаішілік жартылай шығарылу кезеңінің ұзаққа созылатынын есте сақтау керек. Осы фармакокинетикалық параметрлерінің әркімдегі жеке өзгергіштігімен және вирус төзімділігінің дамуы мүмкін екенімен байланысты, үзу үшін себептердің бәрі ескерілетін антиретровирустық ем (АРТ) жөніндегі нұсқауларға қатысты дәрігердің кеңесі қажет.

Егер емделушіде Этенем таблеткаларын қабылдағаннан кейін 1 сағат ішінде құсып тастаса, екінші таблетканы қабылдау керек. Егер емделушіде Этенем таблеткаларын қабылдаған сәттен бір сағаттан аса уақыт бұрын құсып тастаса, екінші таблетканы қабылдауға болмайды.

Взаимодействие с лекарствами

Исследования лекарственного взаимодействия препарата с фиксированной комбинацией эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не проводились. Так как препарат Этенем содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, может проявиться любое взаимодействие активных веществ отдельно друг с другом. Этенем не следует принимать совместно с другими препаратами, содержащими любой из активных веществ этой комбинации. Из-за сходства с эмтрицитабином, Этенем не следует применять совместно с другими аналогами цитидина, таким как ламивудин. Эфавиренз является индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1.

Активные вещества, которые являются субстратами этих ферементов, могут понижать концентрацию в плазме при одновременном применении с эфавирензом. Эфавиренз может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; однако, ингибиция, которая наблюдалась in vitro и эффекты от совместного назначения с субстратами этих ферементов не ясны. Действие эфавиренза может меняться при совместном применении с лекарственными средствами или пищей (например, грейпфрутовым соком), которые влияют на активность CYP3A4. Фармакокинетические исследования лекарственных взаимодействий, проведенные in vitro и in vivo, показали низкий потенциал для CYP450 –промежуточных взаимодействий, включая эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с другими препаратами.

Одновременное применение антиретровирусных лекарственных средств

Этенем не должен назначаться одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), так как угнетение их метаболизма может привести к серьезным, угрожающим жизни, последствиям.

Вориконазол. Применение стандартной дозы эфавиренза и вориконазола противопоказано. Так как в Этенеме доза эфавиренза не может быть изменена, вориконазол и фиксированная комбинация Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не должны применяться совместно.

Рифампицин. При совместном приеме Этенема с рифампицином, рекомендуется дополнительный прием эфавиренза 200 мг/день (всего 800 мг).

Зверобой (Hypericum perforatum). Противопоказано совместное применение Этенема и препаратов содержащих зверобой.

Не рекомендованные совместные применения

Атазанавир/ритонавир. Нет достаточных данных для рекомендации по дозированию комбинации атазанавира/ритонавира с Этенемом. Поэтому не рекомендуется совместное применение атазанавира/ритонавира с Этенемом.

Диданозин. Не рекомендуется применение Этенема и диданозина.

Лекарственные средства, выводимые почками. Так как эмтрицитабин и тенофовир преимущественно выводятся почками, применение Этенема с препаратами, которые понижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или препарата, принятого одновременно. Следует избегать применения Этенема при одновременном или недавнем приеме с нефротоксическими препаратами, например, аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловиром, валацикловиром, валганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином-2, ацикловиром, адефовира дипивоксилом.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между активными веществами Этенема и ингибиторами протеазы, антиретровирусными препаратами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже.

Таблица 2. Взаимодействия между отдельными компонентами Этенема и другими препаратами

Исследования, связанные с другими препаратами

Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приеме эфавиренза с азитромиином, цетиризином, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами гидроксида алюминия/магния, фамотидином или флуконазолом. Не изучен потенциал взаимодействия эфавиренза с другими противогрибковыми имидазолами, таким как кетоконазол.

Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приеме эмтрицитабина со ставудином, зидовудином или фамцикловиром. Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приеме тенофовира дизопроксила фумарата с адефовира дизопроксилом, эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.
Препараттың эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімімен дәрілік өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілмеген. Этенем препаратының құрамында эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бар, белсенді заттардың бір-бірімен бөлек кез келген өзара әрекеттесуі көрініс беруі мүмкін. Этенемді құрамында осы біріктірілімнің белсенді заттарының кез келгені бар басқа препараттармен бірге қабылдауға болмайды. Эмтрицитабинмен ұқсас екендіктен, Этенемді ламивудин сияқты басқа цитидин аналогтарымен бірге қолдануға болмайды. Эфавиренз CYP3A4, CYP2B6 және UGT1A1 индукторы болып табылады.

Осы ферменттердің субстраттары болып табылатын белсенді заттар эфавирензбен бір мезгілде қолданғанда плазмадағы концентрациясын төмендетуі мүмкін. Эфавиренз CYP2C19 және CYP2C9 индукторы болуы мүмкін; дегенмен, in vitro байқалған тежелісі мен осы ферменттердің субстраттарын бірге тағайындаудан болатын әсерлері түсініксіз. CYP3A4 белсенділігіне ықпал ететін дәрілік заттармен немесе тағаммен (мысалы, грейпфрут шырынымен) бірге қолданғанда эфавиренз әсері өзгеруі мүмкін. Дәрілік өзара әрекеттесулерінің in vitro және in vivo жүргізілген фармакокинетикалық зерттеулері, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының басқа препараттармен өзара әрекеттестігін қоса, CYP450 үшін аралық өзара әрекеттесулер шамасының төмен екенін көрсетті.

Антиретровирустық дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану

Этенем терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, мидазоламмен, триазоламмен, пимозидпен, бепридилмен және қастауыш алкалоидтарымен (мысалы, эрготаминмен, дигидроэрготаминмен, эргоновинмен және метилэргоновинмен) бір мезгілде тағайындалмауы тиіс, өйткені олардың метаболизмінің бәсеңдеуі өмірге қатер төндіретін күрделі зардаптарға әкелуі мүмкін.

Вориконазол. Эфавиренз және вориконазолдың стандартты дозасын қолдану қарсы көрсетілімді. Этенемдегі эфавиренз дозасын өзгертуге болмайды, вориконазол мен Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумаратының бекітілген біріктірілімі бірге қолданылмауы тиіс.

Рифампицин. Этенемді рифампицинмен бірге қабылдағанда күніне 200 мг эфавирензді (барлығы 800 мг) қосымша қабылдау ұсынылады.

Шайқурай (Hypericum perforatum). Этенем мен құрамында шайқурай бар препараттарды бірге қолдану қарсы көрсетілімді.

Ұсынылмаған бірге қолданымдар

Атазанавир/ритонавир. Этенеммен атазанавир/ритонавир біріктірілімін дозалауға қатысты нұсқаулар жөнінде жеткілікті деректер жоқ. Сондықтан атазанавир/ритонавирді Этенеммен бірге қолдану ұсынылмайды.

Диданозин. Этенем мен диданозин қолдану ұсынылмайды.

Бүйрекпен шығарылатын дәрілік заттар. Эмтрицитабин мен тенофовир көбінесе бүйрекпен шығарылатындықтан, Этенемді бүйрек функциясын төмендететін немесе белсенді өзекшелік секреция үшін бәсекелесетін (мысалы, цидофовир) препараттармен қолдану эмтрицитабиннің, тенофовирдің және/немесе бір мезгілде қабылданған препараттың сарысудағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Нефроуытты препараттармен, мысалы, аминогликозидтермен, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир немесе интерлейкин-2, ацикловир, адефовир дипивоксилмен бір мезгілде немесе таяуда қабылдағанда Этенемді қолданбау керек.

Басқа да өзара әрекеттесулер

Этенемнің белсенді заттары мен протеаза тежегіштері, протеаза тежегіштерінен өзгешеленетін антиретровирустық препараттар және басқа да антиретровирустық емес дәрілік заттар арасындағы өзара әрекеттесулер төмендегі кестеде берілген.

2 кесте. Этенемнің жекелеген компоненттері мен басқа препараттар арасындағы өзара әрекеттесулер

Басқа препараттармен байланысты зерттеулер

Эфавирензді азитромицинмен, цетиризинмен, лоразепаммен, нелфинавирмен, зидовудинмен, алюминий/магний гидроксидінің антацидтерімен, фамотидинмен немесе флуконазолмен бірге қабылдау кезінде клиникалық мәнді фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері жоқ. Эфавиренздің кетоконазол сияқты зеңге қарсы имидазолдармен өзара әрекеттесу әлеуеті зерттелмеген.

Эмтрицитабинді ставудинмен, зидовудинмен немесе фамцикловирмен бірге қабылдау кезінде клиникалық мәнді фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері жоқ. Тенофовир дизопроксил фумаратын адефовир дизопроксилімен, эмтрицитабинмен, нелфинавирмен немесе рибавиринмен бірге қабылдау кезінде клиникалық мәнді фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері жоқ.

Передозировка этенемом в таблетках

Симптомы: усиление побочных явлений со стороны нервной системы.

Лечение: мониторинг пациента в отношении признаков токсичности и при необходимости – поддерживающая терапия. Можно применять введение активированного угля, чтобы способствовать удалению неабсорбированного эфавиренза. Специальный антидот для лечения передозировки эфавирензом отсутствует. Так как эфавиренз высоко связывается с белками, диализ маловероятно удалит его значительные количества из крови.

До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира можно удалить с помощью гемодиализа. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир перитонеальным диализом.
Симптомдары: жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз құбылыстардың күшеюі.

Емі: уыттылық белгілеріне қатысты емделушіні мониторингтен өткізу және қажет болса - демеуші ем. Сіңірілмеген эфавирензді шығаруға ықпал ету үшін белсендірілген көмір енгізуді қолдануға болады. Эфавирензбен артық дозалануды емдеуге арналған арнайы у қайтарғысы жоқ. Эфавиренз ақуыздармен жоғары байланысатындықтан, диализдің оны қаннан елеулі мөлшерде шығару ықтималдығы аз.

Эмтрицитабиннің 30% дейінгі дозасын және тенофовирдің шамамен 10% дозасын гемодиализ арқылы шығаруға болады. Эмтрицитабин немесе тенофовирді перитонеальді диализбен шығаруға болатыны белгісіз.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Для определения фармакокинетики фиксированной комбинации эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата были использованы отдельные лекарственные формы этих активных веществ, принимаемых отдельно ВИЧ-инфицированными пациентами.

Всасывание

У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация эфавиренза в плазме достигалась через 5 часов, а стабильная концентрация устанавливалась к 6-7 дню. У 35 пациентов, получавших эфавиренз 600 мг в сутки, максимальная концентрация (Cmax) составляла 12.9 ± 3.7 µМ (29%) и минимальная концентрация (Cmin) составляла 5.6 ±3.2µМ (57%), площадь под кривой соотношения «концентрация – время» (AUC) была 184 ± 73 µМ*h (40%).

Эмтрицитабин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1- 2 часа после приема дозы. При приеме многократных доз эмтрицитабина с 24 часовыми интервалами ВИЧ-инфицированными пациентами Cmax составила 1.8 ± 0.7 µг/мл (39% CV), Cmin 0.09 ± 0.07 µг/мл (80%) и AUC 10.0 ± 3.1µг*h/мл (31%).

При пероральном приеме одной дозы 300мг тенофовира дизопроксила фумарат ВИЧ-инфицированными пациентами максимальная концентрация тенофовира была достигнута в течение 1 часа, при этом значения Cmax и AUC (% CV) были 296 ± 90 нг/мл (30%) и 2,287 ± 685 нг*h/мл (30%) соответственно. Пероральная биодоступность тенофовира у пациентов при приеме натощак была примерно 25%.

Влияние пищи

Влияние пищи на фармакокинетику фиксированной комбинации эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не оценивалось. Прием с очень жирной пищей повышает средние значения AUC и Cmax эфавиренза на 28% и 79% соответственно в сравнении с приемом натощак. В сравнении с приемом натощак применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сочетании либо с очень жирной пищей, либо с легкой едой повышает средние AUC и Cmax тенофовира на 35% и 15% соответственно, без влияния на параметры экспозиции эмтрицитабина. Этенем рекомендуется для приема на голодный желудок, так как пища может повысить экспозицию эфавиренза и привести к увеличению частоты побочных реакций. Ожидается, что выведение тенофовира будет примерно на 35% ниже при приеме Этенема на голодный желудок в сравнении с приемом вместе с едой отдельной лекарственной формы тенофовира дизопроксила фумарата.

24-недельное клиническое исследование (AI266073) показало сохранение супрессии вируса у пациентов на комбинированной антиретровирусной терапии при переходе на Этенем, принимаемую на голодный желудок.

Распределение

Эфавиренз прочно связывается с белками плазмы крови (примерно на 99,5 – 99,75%), преимущественно с альбуминами. У пациентов, инфицированных ВИЧ 1, которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг один раз в сутки в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрации в спинномозговой жидкости составляли от 0,26 до 1,19 % (в среднем - 0,69%) от соответствующей концентрации его в плазме крови. Этот процентный показатель приблизительно в 3 раза выше, чем показатель несвязанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

После перорального приема эмтрицитабин широко распространяется по всему организму. Степень средней концентрации эмтрицитабина в плазме относительно концентрации в крови была равна 1.0, степень средней концентрации в сперме к концентрации в крови была равна 4.0.

In vitro связывание тенофовира с белками плазмы примерно 0.7% или 7.2% при концентрации тенофовира от 0.01 до 25 мг/мл соответственно. После внутривенного введения объем распределения тенофовира был примерно 800 мл/кг. После перорального приема тенофовир равномерно распреде-ляется по всему организму.

Биотрансформация

Клинические исследования и исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется, главным образом, системой цитохромов P450 с образованием гидроксилированных метаболитов с последующей глюкуронизацией этих гидроксилированных метаболитов, которые в основном неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro указывают на то, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм эфавиренза, и эфавиренз ингибирует изоферменты 2C9, 2C19, и 3A4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике. Экспозиция эфавиренза в плазме крови может быть повышена у пациентов с гомозиготным G516T генетическим вариантом изофермента CYP2B6. Клиническое значение такой взаимосвязи неизвестно; однако возможность повышения частоты и тяжести эфавиренз-ассоциированных побочных реакций исключить нельзя.

Эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома P450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных доброволь-цев многократные дозы по 200 400 мг в сутки в течение 10 дней приводили к более низкому накоплению, чем прогнозируемое (на 22-42 % ниже) и к более короткому конечному периоду полувыведения от 40 до 55 часов (период полувыведения однократной дозы составляет от 52 до 76 часов).

Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3-сульфоксид диастереомера (приблизительно 9% от дозы) и конъюгата с глюкуроновой кислотой - 2-О-глюкуронид (приблизительно 4% от дозы). In vitro исследования выявили, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратом для ферментов CYP450 и не ингибируются изоферментами CYP450, участвующих в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглукоронилтрансферазу, отвечающую за глукуронизацию.

Выведение
Эфавиренз имеет сравнительно продолжительный период полувыведения от 52 до 76 часов после приема однократной дозы и 40 – 55 часов после многократных доз. С мочой выводится приблизительно 14 – 34 % радиоактивно-меченной дозы эфавиренза и менее 1 % дозы эфавиренза в неизменном виде. Тенофовир и эмтрицитабин выводятся путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После однократного перорального приема дозы препарата период полувыведения из плазмы крови тенофовира составляет приблизительно 17 часов, эмтрицитабина - примерно 10 часов. После повторного приема дозы 300 мг один раз в день (после приема пищи) 32±10% принятой дозы определяется в моче на протяжении 24 часов. Может происходить конкуренция между тенофовиром и другими веществами, которые также выводятся почками.

Возраст, пол и раса
Фармакокинетика эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира одинакова у пациентов женского и мужского пола и среди расовых групп. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не исследовалась. Фармакокинетические исследования фиксированной комбинации (Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат) не проводились у детей и подростков.

Почечная недостаточность(ПН)

Фармакокинетика фиксированной комбинации эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика эфавиренза не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, однако менее 1% эфавиренза выделяется в неизменном виде с мочой, следовательно, воздействие почечной недостаточности на выведение эфавиренза должно быть минимальным.

Фармакокинетические параметры были определены после введения одной дозы эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг неинфицированным ВИЧ пациентам с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности соответствовала клиренсу креатинина (КК) (нормальная функция почек при КК>80 мл/мин, средняя с КК = 50-79 мл/мин, умеренная с КК = 30-49 мл/мин и тяжелая с КК = 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция эмтрицитабина увеличилась с 12(25%) мкг*ч/мл до 20(6%) мкг*ч/мл, 25(23%) мкг*ч/мл и 34(6%) мкг*ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2,185 (12%) мкг*ч/мл до 3,064 (30%) мкг*ч/мл, 6,009 (42%) мкг*ч/мл и 15,985 (45%) мкг*ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно.

Рекомендуемые дозы у больных с почечной недостаточ-ностью при увеличении интервала дозирования, как ожидается, приведут к увеличению пика концентрации в плазме и более низкому уровню минимальной концентрации (Сmin) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого неизвестны. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), нуждающихся в гемодиализе, между сеансами диализа концентрация препарата значительно увеличилась за 72 часа до 53(18%) мкг*ч/мл эмтрицитабина и за 48 часов до 42,857(29%) мкг*ч/мл тенофовира. Рекомендуется коррекция интервала между приемами Этенема у пациентов с клиренсом креатинина между 30 и 49 мл/мин. Этенем не рекомендуется пациентам с КК <30 мл/мин или пациентам, которым требуется гемодиализ.
Печеночная недостаточность

Фармакокинетика фиксированной комбинации эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не была изучена у ВИЧ-инфицированных пациентов с поражением печени.

Исследование с применением многократных доз продемонстрировало отсутствие существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) в сравнении с контрольной группой. Недостаточно данных, чтобы определить влияние на фармакокинетику эфавиренза умеренной и тяжелой форм нарушения функции печени (класс В или С по Чайлд-Пью).

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. Фармакокинетика тенофовира дизопроксила фумарата у ВИЧ неинфицированных пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не была существенно изменена и коррекции дозы не требовала. Однако все же следует соблюдать осторожность при приеме Этенема пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Этенем не должен назначаться пациентам с тяжелыми печеночными заболеваниями.
Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасын анықтау үшін АИВ жұқтырған емделушілер бөлек қабылдайтын осы белсенді заттардың жекелеген дәрілік түрлері пайдаланылды.

Сіңуі

АИВ жұқтырған емделушілерде эфавиренз плазмадағы ең жоғары концентрациясына 5 сағат өткенде жетті, ал тұрақты концентрациясы 6-7 күнге қарай белгілі болды. Тәулігіне 600 мг эфавиренз алған 35 емделушіде ең жоғары концентрациясы (Cmax) 12.9 ± 3.7 µМ (29%) құрады және ең төменгі концентрациясы (Cmin) 5.6 ±3.2µМ (57%) құрады, «концентрация-уақыт» арақатынасының қисық астындағы ауданы (AUC) 184 ± 73 µМ*h (40%) болды.

Эмтрицитабин дозаны қабылдағаннан кейін 1-2 сағаттан соң қан плазмасында ең жоғары концентрациясына жетіп, тез сіңеді. АИВ жұқтырған емделушілер 24 сағаттық аралықтармен эмтрицитабиннің көп реттік дозаларын қабылдағанда Cmax 1.8 ± 0.7 µг/мл (39% CV), Cmin 0.09 ± 0.07 µг/мл (80%) және AUC 10.0 ± 3.1µг*h/мл (31%) құрады.

АИВ жұқтырған емделушілер 300 мг тенофовир дизопроксил фумаратының бір дозасын ішу арқылы қабылдағанда тенофовир ең жоғары концентрациясына 1 сағат ішінде жетті, осы орайда Cmax және AUC (% CV) мәндері, тиісінше, 296 ± 90 нг/мл (30%) және 2,287 ± 685 нг*h/мл (30%) болды. Тенофовир биожетімділігі емделушілерде аш қарынға қабылданғанда шамамен 25% болды.

Ас ішудің әсері

Ас ішудің эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасына әсері бағаланбаған. Өте майлы тағаммен қабылдау, аш қарынға қабылдаумен салыстырғанда, эфавиренз AUC және Cmax орташа мәндерін, тиісінше, 28% және 79% арттырады. Аш қарынға қабылдаумен салыстырғанда, тенофовир дизопроксил фумараты мен эмтрицитабинді не өте майлы тағаммен, не жеңіл тамақпен қосып қолдану, эмтрицитабин экспозициясының параметрлеріне ықпал етусіз тенофовир AUC және Cmax орташа мәндерін, тиісінше, 35% және 15% арттырады. Этенем аш қарынға қабылдауға ұсынылады, өйткені тамақ эфавиренз экспозициясын ұлғайтып, жағымсыз реакциялар жиілігінің артуына әкелуі мүмкін. Этенем аш қарынға қабылданғанда, тенофовир дизопроксил фумаратының бөлек дәрілік түрін тамақпен бірге қабылдаумен салыстырғанда, тенофовирдің шығарылуы шамамен 35% төмен болатыны күтіледі.

24-апталық клиникалық зерттеу (AI266073) біріктірілген антиретровирустық емде жүрген емделушілерде аш қарынға қабылданатын Этенемге ауысқанда вирус супрессиясының сақталатынын көрсетті.

Таралуы

Эфавиренз қан плазмасы ақуыздарымен (шамамен 99,5-99,75%), көбінесе альбуминдермен берік байланысады. Эфавирензді кем дегенде бір ай бойы тәулігіне бір рет 200-ден 600 мг дейінгі дозаларда алған АИВ 1 жұқтырған емделушілерде жұлын сұйықтығындағы концентрациялары оның қан плазмасындағы 0,26-дан 1,19 % дейінгі (орта есеппен - 0,69%) тиісті концентрациясын құрайды. Бұл пайыздық көрсеткіш қан плазмасындағы эфавиренздің ақуыздармен (бос) байланыспаған көрсеткішінен шамамен 3 есе жоғары.

Ішу арқылы қабылдағаннан кейін эмтрицитабин бүкіл организмге кеңінен таралады. Қандағы концентрациясымен салыстырылатын плазмадағы эмтрицитабиннің орташа концентрация дәрежесі 1.0 болды, қандағы концентрацияға қатысты шәуһеттегі орташа концентрация дәрежесі 4.0 тең болды.

In vitro тенофовирдің плазма ақуыздарымен байланысуы 0.01-ден 25 мг/мл дейінгі тенофовир концентрациясында, тиісінше, шамамен 0.7% немесе 7.2%. Көктамыр ішіне енгізгеннен кейін тенофовирдің таралу көлемі шамамен 800 мл/кг. Ішу арқылы қабылдағаннан кейін тенофовир бүкіл организмге біркелкі таралады.

Биотрансформация

Адамның бауыр микросомаларына жүргізілген клиникалық зерттеулер және in vitro зерттеулері эфавиренздің, ең алдымен, P450 цитохромдары жүйесімен метаболизденіп, гидроксилденген метаболиттер түзетінін, негізінен, АИВ-1 қатысты белсенді емес осы гидроксилденген метаболиттердің глюкурондануына ұласатынын көрсетті. Іn vitro зерттеулері CYP3A4 және CYP2B6 эфавиренз метаболизміне жауап беретін негізгі изоферменттер екенін, ал эфавиренздің Р450 цитохромы жүйесінің 2C9, 2C19 және 3A4 изоферменттерін тежейтінін көрсетті. Іn vitro зерттеулерінде эфавиренз CYP2E1 тежемеген, клиникалық тәжірибеде қолданылуынан көп асып кететін концентрацияларында ғана CYP2D6 және CYP1A2 тежеген. Қан плазмасындағы эфавиренз экспозициясы CYP2B6 изоферментінің гомозиготалық G516T генетикалық нұсқасы бар емделушілерде ұлғаюы мүмкін. Осындай өзара байланыстың клиникалық мәні белгісіз; алайда, эфавирензбен астасқан жағымсыз реакциялардың ауырлығы мен жиілігінің арту мүмкіндігін жоққа шығаруға болмайды.

Эфавиренз P450 цитохромы жүйесінің ферменттерін индукциялайды, бұл оның өзіндік метаболизмінің индукциясына алып келеді. Жұқпа жұқтырмаған еріктілерде 10 күн бойы тәулігіне 200 400 мг көп реттік дозалары болжануынан төмен жиналуына (22-42 % төмен) және 40-тан 55 сағатқа дейінгі соңғы қысқа жартылай шығарылу кезеңіне (бір реттік дозасының жартылай шығарылу кезеңі 52-ден 76 сағатқа дейін құрайды) алып келген.

Эмтрицитабин биотрансформациясы 3-сульфоксид диастереомер (дозаның шамамен 9%) және глюкурон қышқылды конъюгат – 2-О-глюкуронид (дозаның шамамен 4%) түзілетін тиолды бөліктің тотығуын қамтиды. In vitro зерттеулерінде тенофовир дизопроксил фумаратының да, тенофовирдің де CYP450 ферменттеріне тән субстрат емес екені және препарат биотрансформациясына қатысатын CYP450 изоферменттерімен тежелмейтіні анықталды. Сондай-ақ, эмтрицитабин глукурондануға жауап беретін уридин-5-дифосфоглукоронилтрансферазаны тежемейді.

Шығарылуы
Эфавиренздің бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін 52-ден 76 сағатқа дейін салыстырмалы түрде ұзаққа созылатын және көп реттік дозасын қабылдағаннан кейін 40-55 сағаттық жартылай шығарылу кезеңі бар. Эфавиренздің радиобелсенді таңбаланған дозасының шамамен 14-34 % және 1 %-дан аз эфавиренз дозасы өзгеріссіз күйде несеппен шығарылады. Тенофовир мен эмтрицитабин шумақтық сүзіліс және белсенді өзекшелік секреция арқылы шығарылады. Препарат дозасын бір рет ішу арқылы қабылдағаннан кейін қан плазмасынан тенофовирдің жартылай шығарылу кезеңі шамамен 17 сағат, эмтрицитабиндікі шамамен 10 сағат құрайды. Күніне бір рет (ас ішуден соң) 300 мг дозасын қайталап қабылдағаннан кейін қабылданған 32±10% доза 24 сағат ішінде несептен табылады. Тенофовир мен сол сияқты бүйрекпен шығарылатын басқа заттар арасында бәсекелестік болуы мүмкін.

Жасы, жынысы және нәсілі
Әйел және ер жынысты емделушілерде және нәсілдік топтар арасындағы эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир фармакокинетикасы бірдей. Егде жастағы емделушілердегі фармакокинетикасы зерттелмеген. Балалар мен жасөспірімдерде бекітілген біріктірілімінің (эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты) фармакокинетикалық зерттеулері жүргізілмеген.

Бүйрек жеткіліксіздігі (БЖ)

Бүйрек жеткіліксіздігі бар АИВ жұқтырған емделушілерде эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасы зерттелмеген.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде эфавиренз фармакокинетикасы зерттелмеген, алайда 1%-дан аз эфавиренз өзгермеген күйде несеппен бөлінеді, бүйрек жеткіліксіздігінің эфавиренз шығарылуына әсері аз болуы тиіс.

Фармакокинетикалық параметрлері бүйрек жеткіліксіздігінің дәрежесі әртүрлі АИВ жұқтырмаған емделушілерге 200 мг эмтрицитабиннің немесе 245 мг тенофовир дизопроксилінің бір дозасын енгізгеннен кейін анықталған. Бүйрек жеткіліксіздігінің дәрежесі креатинин клиренсіне (КК) сәйкес келді (бүйрек функциясы КК>80 мл/мин кезінде қалыпты, КК = 50-79 мл/мин кезінде орташа, КК = 30-49 мл/мин кезінде орташаға жуық және КК = 10-29 мл/мин кезінде ауыр). Бүйрек функциясы қалыпты емделушілермен салыстырғанда (% CV) эмтрицитабин экспозициясы бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл, орташаға жуық және ауыр емделушілерде, тиісінше, 12(25%) мкг*сағ./мл-ден 20(6%) мкг*сағ./мл, 25(23%) мкг*сағ./мл және 34(6%) мкг*сағ./мл дейін ұлғайған. Бүйрек функциясы қалыпты емделушілермен салыстырғанда (% CV), тенофовир экспозициясы бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл, орташаға жуық және ауыр емделушілерде, тиісінше, 2,185 (12%) мкг*сағ./мл-ден 3,064 (30%) мкг*сағ./мл, 6,009 (42%) мкг*сағ./мл және 15,985 (45%) мкг*сағ./мл дейін ұлғайған. Бүйрек жеткіліксіздігімен науқастарда ұсынылатын дозалары дозалау аралығын арттырғанда, бүйрек функциясы қалыпты емделушілермен салыстырғанда, күтілгендей, плазмадағы концентрациясының жоғарғы шегінің артуына және ең аз концентрациясының (Сmin) төмендеу деңгейіне алып келеді. Клиникалық зардаптары белгісіз.

Гемодиализді қажет ететін бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы (БЖТС) емделушілерде препарат концентрациясы диализ сеанстары арасында 72 сағат ішінде 53(18%) мкг*сағ./мл эмтрицитабинге және 48 сағат ішінде 42,857(29%) мкг*сағ./мл тенофовирге дейін жоғарылаған. Креатинин клиренсі 30 және 49 мл/мин аралығындағы емделушілерде Этенем қабылдаулар арасындағы аралықты түзету ұсынылады. Этенем КК <30 мл/мин емделушілерге немесе гемодиализ қажет болатын емделушілерге ұсынылмайды.

Бауыр жеткіліксіздігі

Эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімінің фармакокинетикасы бауыр зақымдануы бар АИВ жұқтырған емделушілерде зерттелмеген.

Көп реттік дозалар қолданылған зерттеулерде ауырлығы жеңіл дәрежедегі бауыр функциясының бұзылуы (Чайлд-Пью бойынша А класы) бар емделушілерде, бақылау тобымен салыстырғанда, эфавиренз фармакокинетикасына елеулі әсерінің жоқ екені көріністелді. Бүйрек функциясы бұзылуының бірқалыпты және ауыр түрлерінің (Чайлд-Пью бойынша В немесе С класы) эфавиренз фармакокинетикасына ықпалын анықтайтын деректер жеткіліксіз.

Эмтрицитабин фармакокинетикасы бауыр жеткіліксіздігінің әртүрлі дәрежесіндегі емделушілерде зерттелмеген. Бауыр жеткіліксіздігінің дәрежесі әртүрлі емделушілерде тенофовир дизопроксил фумаратының фармакокинетикасы елеулі өзгермеген және дозаны түзету қажет емес. Алайда, ауырлығы жеңіл дәрежедегі бауыр функциясының бұзылуы бар емделушілерге Этенем қабылдау кезінде бәрібір сақ болу керек. Этенем бауыр аурулары ауыр емделушілерге тағайындалмауы тиіс.

Фармакодинамика

Механизм действия

Эфавиренз - это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Активность эфавиренза обусловлена в основном за счет прямого блокирования фермента обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Эфавиренз не оказывает значительного ингибирующего действия на обратную транскриптазу вируса (ОТ) иммунодефицита человека типа 2 (ВИЧ-2) и ДНК-полимеразы человека (α, β, γ или δ).

Эмтрицитабин – это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5′-трифосфата. Эмтрицитабин 5′-трифосфат ингибирует активность ОТ ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезокситидин 5′-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами клеточных ДНК-полимераз человека, не было случаев обнаружения токсического влияния митохондрии на in vitro и in vivo.

Тенофовира дизопроксила фумарат – это фосфонатный сложный диэфир нециклического нуклеозида, аналог аденозин монофосфата. Тенофовира дизопроксила фумарат требует предварительного гидролиза диэфира для преобразования в тенофовир и дальнейшего фосфорилирования клеточными ферментами для образования тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат угнетает активность обратной транскриптазы (ОТ) HIV-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксиаденозин 5′-трифосфатом и прерывая цепь ДНК после включения в ДНК.

Антивирусная активность

В исследованиях комбинации по оценке антивирусной активности in vitro эфавиренза и эмтрицитабина вместе, эфавиренза и тенофовира дизопроксила фумарата вместе и эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата вместе наблюдались дополнительные синергические антивирусные эффекты.

Эфавиренз проявляет антивирусную активность против большинства изолятов не подтипа В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но имеет пониженную антивирусную активность против вирусов подтипа О. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95 % подавления дикого типа или зидовудин-резистентных лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 in vitro, колеблется в диапазоне от 0,46 до 6,8 нМ в лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и макрофагальных/моноцитарных культурах.

Эмтрицитабин - проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, E, F и G (ЕК50 в пределах 0,007-0,075 мкмоль) и показал выборочную активность на штаммах ВИЧ-2 (ЕК50 в пределах 0,007-1,5 мкмоль).

Эмтрицитабин и тенофовир показывают длительную специфическую активность против ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В (ВГВ).

Тенофовира дизопроксила фумарат - проявлял противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F, G и О (50-процентная ингибирующая концентрация (ЕК50) в пределах 0,5-2,2 мкмоль) и показал выборочную активность на штаммах ВИЧ-2 (ЕК50 в пределах 1,6-4,9 мкмоль).

Резистентность in vitro

Из культуры клеток пациентов, которые ранее не получали лечение, были выделены штаммы ВИЧ-1 с резистентностью к комбинации тенофовира, эмтрицитабина и эфавиренза. Генотипический анализ этих штаммов распознал M184V/I (мутация, связанная с эмтрицитабином) и/или K65R (мутация, связанная с тенофовиром) аминокислотные замещения в вирусной обратной транскриптазе. Наиболее частая аминокислотная замена в ОТ K103N, вызывающая повышение резистентности в 18- 33 раза, наблюдалась у 90 % пациентов с вирусологической неэффективностью, получавших эфавиренз, а также у пациентов с рецидивами, получавших эфавиренз в сочетании с индинавиром или зидовудином + ламивудином.

Профили перекрестной резистентности для эфавиренза, невирапина и делавирдина в клеточной культуре показали, что мутация K103N ВИЧ-1 сопровождается потерей чувствительности ко всем трем ННИОТ. Два из трех испытанных клинических штаммов, резистентных к делавирдину, явились перекрестно резистентными к эфавирензу и содержали мутацию K103N. Третий штамм с заменой в позиции ОТ 236 не был перекрестно резистентным к эфавирензу.

Выявлена перекрестная резистентность к определенным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Замещения M184V/I и/или K65R также проявлялись в штаммах ВИЧ-1, выделенных у пациентов, которых недавно лечили тенофовиром в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином, а также абакавиром или диданозином. Таким образом, перекрестная резистентность среди этих препаратов может проявляться у пациентов, инфицированных вирусами, которые содержат одно или оба данные аминокислотные замещения. Тенофовира дизопроксила фумарат противопоказан пациентам с мутацией K65R ВИЧ-1. Оба типа мутаций K65R и M184V/I остаются чувствительными к эфавирензу.

Резистентность in vivo

Нет данных по резистентности ВИЧ у пациентов, получавших фиксированную комбинацию эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в настоящее время. Тем не менее, были выделены штаммы ВИЧ-1 у пациентов с подтвержденным ВИЧ РНК> 400 копий / мл на 144 неделе применения отдельных препаратов эфавиренза, эмтрици-табина и тенофовира дизопроксила фумарата. Наиболее часто выявлялась генотипическая устойчивость к эфавирензу, преимущественно K103N мутация (таблица 1). M184V / I мутация наблюдалась у 2/19 (10,5%) наблюдаемых пациентов в группе эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат и у 10/29 (34,5%) наблюдаемых пациентов в группе, получавшей эфавиренз и фиксированную комбинацию ламивудина и зидовудина (Комбивир) (р-значение = 0,021). Ни у одного пациента в каждой лечебной группе не развилась мутация K65R и ни у одного пациента в эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат группе не развились новые мутации, связанные с фенотипической устойчивостью к эмтрицитабину или тенофовиру.

Таблица 1: Развитие устойчивости в исследовании GS-01-934 в течение 144 недель

*значение р <0,05, точный критерий Фишера сравнения эфавиренз + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат группы к группе Комбивира среди всех пациентов.

1 Другие устойчивые к эфавирензу мутации включают A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n=1), и M230L (n = 1).

2 Тимидин-аналоговые мутации включают D67N (n = 1) и K70R (n = 1).

Обращаться к инструкции по медицинскому применению для дополнительной информации относительно устойчивости этих лекарственных средств in vivo.
Әсер ету механизмі

Эфавиренз – 1 типті адамның иммунитет тапшылығы вирусы (АИВ-1) кері транскриптазасының нуклеозидті емес тежегіші (КТНЕТ). Эфавиренз белсенділігі негізінен адамның иммунитет тапшылығы вирусы (АИВ-1) кері транскриптазасының ферментін тікелей бөгеу есебінен жүзеге асады. Эфавиренз 2 типті адамдағы иммундық тапшылық вирусының (АИВ-2) және адамның ДНҚ-полимеразасының (α, β, γ немесе δ) кері транскриптазасына (КТ) елеулі тежегіш әсерін тигізбейді.

Эмтрицитабин – бұл синтетикалық нуклеозид, цитидин аналогы, жасушалық ферменттермен эмтрицитабин 5′-трифосфатқа дейін фосфорланады. Эмтрицитабин 5′-трифосфат дезокситидин 5′-трифосфат табиғи субстратымен бәсекелесумен және түзілген вирустық ДНҚ-ға қосылу арқылы АИВ-1 КТ белсенділігін тежейді, бұл тізбектің үзілуіне әкеледі.

Эмтрицитабин трифосфат және тенофовир дифосфат адамның жасушалық ДНК-полимеразаларының әлсіз тежегіштері болып табылады, in vitro және in vivo митохондрияға уытты ықпал еткен жағдайлары болмаған.

Тенофовир дизопроксил фумараты – бұл циклдан тыс нуклеозидтің фосфонатты күрделі диэфирі, аденозин монофосфатының аналогы. Тенофовир дизопроксил фумараты тенофовирге қайта айналу және әріқарай тенофовир дифосфатын түзетін жасушалық ферменттермен фосфорлану үшін алдын ала диэфир гидролизін талап етеді. Тенофовир дифосфаты HIV-1 кері транскриптазасының (КТ) белсенділігін бәсеңдетіп, дезоксиаденозин 5′-трифосфат табиғи субстратымен бәсекелеседі және ДНҚ-ға қосылғаннан кейін ДНҚ тізбегін үзеді.

Антивирустық белсенділігі

Эфавиренз бен эмтрицитабиннің бірге, эфавиренз бен тенофовир дизопроксил фумаратының бірге және эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумаратының бірге in vitro антивирустық белсенділігі бағаланатын біріктірілім зерттеулерінде қосымша синергиялық антивирустық әсерлері байқалды.

Эфавиренз В қосалқы типіне жатпайтын изоляттардың (A, AE, AG, C, D, F, G, J және N қосалқы типтері) көпшілігіне қарсы антивирустық белсенділік танытады, бірақ О қосалқы тип вирустарына қарсы антивирустық белсенділігі төмен. Эфавиренздің in vitro АИВ-1 жабайы типін немесе зидовудинге төзімді зертханалық және клиникалық штамдарын 90-95 % бәсеңдету үшін қажетті бос концентрациясы лимфобластты жасушалық желілерде, шеткергі қанның мононуклеарлы жасушаларында (ШҚМЖ) және макрофагальді/моноцитарлы өсірінділерде 0,46-дан 6,8 нМ дейінгі ауқымда ауытқиды.

Эмтрицитабин А, В, С, D, E, F и G (0,007-0,075 мкмоль шегіндегі ЕК50) АИВ-1 қосалқы типті жасушалар өсіріндісіне қатысты вирусқа қарсы белсенділік танытты және АИВ-2 штамдарына (0,007-1,5 мкмоль шегіндегі ЕК50) таңдамалы белсенділік көрсетті.

Эмтрицитабин және тенофовир АИВ-2 қарсы ұзаққа созылатын спецификалық белсенділік пен В гепатиті вирусына (ВГВ) қарсы антивирустық белсенділік көрсетеді.

Тенофовир дизопроксил фумараты АИВ-1 A, B, C, D, E, F, G және О қосалқы типтерінің жасушалар өсіріндісіне қатысты вирусқа қарсы белсенділігін танытты (0,5-2,2 мкмоль шегіндегі 50-пайыздық тежегіш концентрациясы (ЕК50)) және АИВ-2 штамдарына таңдамалы белсенділік көрсетті (1,6-4,9 мкмоль шегіндегі ЕК50).

Іn vitro төзімділігі

Бұрын ем алмаған емделушілердің жасушалар өсіріндісінен тенофовир, эмтрицитабин және эфавиренз біріктіріліміне төзімділігі бар АИВ-1 штамдары бөлінген. Осы штамдардың генотиптік талдауы вирустық кері транскриптазадағы M184V/I (эмтрицитабинмен байланысты мутация) және/немесе K65R (тенофовирмен байланысты мутация) амин қышқылды алмасуларын таныған.

Төзімділіктің 18-33 есе артуын туындататын K103N КТ-ға ең жиі амин қышқылды алмасуы эфавиренз алған вирусологиялық тиімсіздігі бар 90 % емделушіде, сондай-ақ эфавирензді индинавирмен немесе зидовудин + ламивудинмен біріктіріп алған қайталанулары бар емделушілерде байқалды.

Жасушалық өсіріндідегі эфавиренз, невирапин және делавирдинге тән айқаспалы төзімділік бейіндері АИВ-1 K103N мутациясының үш КТНЕТ бәріне сезімталдығын жоғалтумен қатар жүретінін көрсеткен. Үш сынақтан өткізілген делавирдинге төзімді клиникалық штамдар эфавирензге айқаспалы төзімді болды және K103N мутациясын қамтыды. КТ 236 позициясымен ауысатын үшінші штамм эфавирензге айқаспалы төзімді болмаған.

Кері транскриптазаның белгілі бір нуклеозидті тежегіштеріне айқаспалы төзімділік анықталған. M184V/I және/немесе K65R алмасулары таяуда ламивудинмен немесе эмтрицитабинмен, сондай-ақ абакавирмен немесе диданозинмен біріктірілген тенофовирмен емделген емделушілерде бөлінген АИВ-1 штамдарынан да көрініс берді. Осылайша, бұл препараттар арасындағы айқаспалы төзімділік осы амин қышқылды алмасулардың біреуін немесе екеуін де қамтитын вирустар жұқтырған емделушілерде көрініс беруі мүмкін. Тенофовир дизопроксил фумараты АИВ-1 K65R мутациясы бар емделушілерге қарсы көрсетілімді. K65R және M184V/I мутацияларының екі типі де эфавирензге сезімтал күйде қалады.

Іn vivo төзімділігі

Қазіргі уақытта эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бекітілген біріктірілімін алған емделушілердегі АИВ төзімділігіне қатысты деректер жоқ. Дегенмен де, жекелеген эфавиренз, эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты препараттары қолданылған 144 аптада АИВ РНҚ >400 копий/мл расталған емделушілерден АИВ-1 штамдары бөлінген. Эфавирензге генотиптік төзімділік, көбінесе K103N мутациясы ең жиі анықталған (1 кесте). M184V/I мутациясы эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты тобында бақыланған 2/19 (10,5%) емделушіде және эфавиренз бен ламивудин мен зидовудиннің бекітілген біріктірілімін (Комбивир) алған топта бақыланған 10/29 (34,5%) емделушіде байқалды (р-мәні = 0,021). Әр емдеу тобындағы бір де бір емделушіде K65R мутациясы дамымаған және эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты тобындағы ешбір емделушіде эмтрицитабинге немесе тенофовирге фенотиптік төзімділікпен байланысты жаңа мутациялар дамымаған.

1 кесте: 144 апта бойы жүргізілген GS-01-934 зерттеуінде төзімділіктің дамуы

*р мәні <0,05, барлық емделушілер арасында эфавиренз + эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил фумараты тобы Комбивир тобымен салыстырылатын нақты Фишер критерийі.

1 Эфавирензге төзімді басқа мутацияларда A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n=1) және M230L (n = 1) қамтылады.

2 Тимидин-аналогтық мутацияларда D67N (n = 1) және K70R (n = 1) қамтылады. Осы дәрілік заттардың in vivo төзімділігіне қатысты қосымша ақпарат үшін медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулыққа жүгінген жөн.

Упаковка и форма выпуска

По 30 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный крышкой пластмассовой с защитой от детей. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.
30 таблеткадан балалардан қорғалған пластмасса қақпақпен тығындалған тығыздығы жоғары полиэтилен құтыға салады. 1 құтыдан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынады.